Cómo crear una vacuna haciendo papiroflexia

La crisis del coronavirus ha puesto de manifiesto la enorme importancia de las vacunas para el control de enfermedades. El objetivo de una vacuna es generar un enfrentamiento amañado entre nuestro sistema inmunológico y un patógeno determinado. Para hacerlo, las vacunas tradicionales incluyen patógenos debilitados o incluso proteínas sueltas, que no tienen capacidad infecciosa.

Estas versiones inofensivas de los patógenos pueden ser derrotados fácilmente por nuestras defensas, lo que genera anticuerpos en el proceso para poder defenderse del patógeno original si aparece más adelante, destruyéndolo antes de que pueda provocar algún síntoma.

Pero estas vacunas tienen sus propias limitaciones. Si usamos proteínas sueltas, puede que el sistema inmune no sea capaz de reconocer al patógeno correctamente. Y si usamos el patógeno debilitado, este aún puede ganar y provocar la enfermedad en pacientes con el sistema inmune afectado, como los enfermos de SIDA. Por este motivo, las vacunas actuales no se aplican en pacientes inmunodeprimidos, y estos dependen únicamente de la inmunidad de grupo para evitar el contagio.

Nuestro mejor remedio para proteger a estos pacientes es vacunar a la mayor parte de la población. Mientras, existen grupos de investigación encargados de buscar otras maneras de generar este combate amañado, para generar una respuesta inmune eficaz sin usar ningún virus ni bacteria. ¿Cómo? Usando algo completamente inesperado: el origami.

La grulla de ADN

El origami es considerado un arte milenario en Japón. Se basa en generar figuras determinadas a partir de aplicar exclusivamente dobleces al papel, sin usar tijeras ni pegamento. Esto hace que el origami sea a la vez simple y complicado. Simple por sólo usar el doblado, pero complicado por la cantidad de formas que se pueden crear eligiendo la secuencia de dobleces adecuada, llegando a lograr animales y formas geométricas únicos.

Esta versatilidad sedujo hace unas décadas a los científicos moleculares. Desde los años 80, buscaban maneras de poder manipular físicamente las largas cadenas de ADN. No era tanto para aprovechar la información genética que contienen, sino su forma espacial. Si lograban moldearlo como si fuera plastilina, podrían otorgarle formas nuevas y usarlas como ladrillos en construcciones moleculares.

Cortar y pegar fragmentos de ADN requiere de herramientas genéticas que no estaban desarrolladas del todo en esas décadas, por lo que los científicos optaron por seguir la sencillez del origami, evitar cortar y pegar, y centrarse en buscar una manera de doblar el ADN. Y para lograrlo, crearon grapas moleculares.

El ADN de nuestras células no está formado por una única cadena, sino por dos cadenas enfrentadas entre si. La forma de ambas cadenas son complementarias, y encajan una junto a la otra como si fueran los dientes de una cremallera.

Las grapas son pequeñas secuencias de ADN, que pueden introducirse entre estas dos cadenas, y enganchar sus extremos a sitios alejados de la cadena de ADN. De este modo, cuando la grapa se une, al ADN no le queda más remedio que doblarse por la zona de la grapa y mantener esta forma.

El ADN tiene una composición diferente a lo largo de toda la cadena, por lo que es posible diseñar grapas personalizadas, que permitan doblar la zona que queramos. Solo tendremos que crear una grapa adecuada que se una a los dos puntos de contacto. Y lo más útil es que estas grapas se unen de manera automática al ADN. Por lo tanto, solo tenemos que aislar el ADN en el laboratorio y añadir las grapas una a una para generar los pliegues adecuados, siguiendo una secuencia determinada como la que se aplica en el origami para hacer una grulla de papel.

La técnica del ADN origami se empezó a plantear en los años 80, pero se usaba como una curiosidad artística. Algunos cristalógrafos, capaces de visualizar la forma que adoptaba el ADN al ser plegado, aprovechaban esta estrategia para mostrar formas curiosas, como cubos de ADN o formas antropomórficas.

Pero el momento álgido de la técnica vino en 2006, cuando la técnica de las grapas fue perfeccionada y publicada en portada de la influyente revista científica Nature. En el artículo, se indicaba cómo hacer formas con el ADN y se comentaba la posibilidad de usar este origami en bioingeniería.

Desde ese momento, la técnica para formar las grapas moleculares se ha vuelto más sencilla. Al conocer toda la secuencia genética del ADN, es posible usar simulaciones informáticas para comprobar que grapas serían necesarias para plegar el ADN y darle la forma que queramos. Todavía se usaba para moldear formas graciosas, pero la comunidad científica notaba la libertad de poder crear cualquier forma a escala molecular, y los avances no tardaron en venir.

El caballo de troya molecular

¿Si pudieras dar cualquier forma a un fragmento de ADN, cual le darías? Lo ideal es pensar alguna forma que provoque un efecto en nuestro cuerpo. Para ello, podemos fijarnos en la naturaleza, y en una de las maquinarias más simples y efectivas: los virus.

Un virus tiene una estructura engañosamente simple. La mayoría de los tipos de virus están compuestos por una cápside, una estructura formada por proteínas que actúa como un recipiente y protege el contenido del interior del virus. Por fuera, tiene unidas proteínas que permiten reconocer a las células y engañarlas para entrar en su interior. En el interior de la cápside, tiene su bien más preciado: su información genética. Al infectar una célula, se monopoliza la maquinaria de la célula infectada y usa esta información para crear muchos más virus.

En este sentido, una de las aplicaciones de ADN origami que mejor están funcionado se basa en la creación de virus falsos. El ADN se pliega de manera controlada hasta formar una caja tridimensional, con el mismo tamaño y forma que la cápside de un virus.

A esta falsificación se le pueden añadir proteínas externas del virus original, controlando incluso en qué posición de la caja se van a situar. Como estas proteínas se encargan de reconocer e invadir ciertos tipos de células, tenemos una caja “artesanal” capaz de invadir las células que queramos como un virus.

¿Y qué metemos en el interior del virus falso? Depende. Muchas aplicaciones se basan en incluir medicamentos que funcionan desde dentro de la célula, aprovechando la forma de invasión del virus. Por ejemplo, se han desarrollado nuevas terapias contra el cáncer que aprovechan este sistema, con un virus falso capaz de invadir especialmente las células tumorales, y que contienen un medicamento antitumoral, que se libera en el interior de la célula, erradicando el problema.

Como hemos indicado al comienzo, otra aplicación del ADN origami son las vacunas. Estos virus falsos pueden provocar una respuesta inmune mejor que las vacunas compuestas por proteínas sueltas, y de una manera mucho más segura que la del virus debilitado, ya que este nunca entra en contacto con el paciente.

En las vacunas tradicionales podemos pensar diferentes maneras de debilitar al patógeno, pero no tenemos margen de libertad. En cambio, con estos virus falsos, podemos jugar a ponerle diferentes proteínas externas, y con diferentes distribuciones. Esto nos ha permitido obtener información sobre cómo crear mejores vacunas.

Al principio, estos virus falsos se basaban en un supuesto: cuántas más proteínas del virus asomen, mejor. De este modo, más anticuerpos reconocerían estás proteínas y la respuesta inmune debería ser mejor al usarlo para la vacuna.

Pero curiosamente, los estudios recientes desmienten esta idea. En vez de poner tantas proteínas víricas en la superficie, funcionan mejor si se distribuyen por todo el virus falso, en una proporción menor que en el virus original.

Se desconoce el motivo de esto, pero probablemente sea porque los anticuerpos pueden llegar a reconocer mejor a las proteínas externas si no hay interferencias cerca. Otra posibilidad es que la distancia entre proteínas externas sea algo relevante para el sistema inmune a la hora de reconocer al patógeno.

Ya han podido desarrollar posibles vacunas de ADN origami para el VIH, que están en periodo de ensayos clínicos y se espera que tengan un éxito bastante prometedor. El virus del VIH ataca de manera directa a las células del sistema inmune, por lo que los intentos de hacer una versión debilitada siempre han sido infructíferos y peligrosos.

Mientras se coordina el ensayo clínico, el mismo equipo se ha puesto a trabajar en otra posible vacuna del SARS-Cov-2 con ADN origami. Ya tienen la forma del coronavirus con origami, y ahora están uniendo las espículas del coronavirus responsables de su capacidad infecciosa.

Si este coronavirus falso tiene éxito en crear una respuesta inmune en animales, se pasará al ensayo clínico con humanos. Puede que haya otros proyectos de vacunas más avanzados pero debemos tener en cuenta que las vacunas son lentas, y el proceso de desarrollo completo puede durar año y medio aproximadamente. Si las vacunas actuales no llegan a resultar efectivas, es necesario desarrollar estrategias alternativas, y el ADN origami puede ser la solución.

QUE NO TE LA CUELEN:

• Las vacunas que llegan a nosotros pasan por todo un proceso de ensayos clínicos para comprobar si tienen efectos secundarios y si son efectivas. Como indicamos, existen pacientes que no pueden vacunarse, cuyo bienestar y supervivencia depende de la inmunidad del resto. Por este motivo, la vacunación es importante a nivel poblacional.
• El ADN origami esta plegado de tal forma que es imposible que sea leído por la maquinaria de nuestra célula, por lo que la información genética de su interior se vuelve irrelevante, sólo se usa por su forma espacial. Como si usáramos un libro para sujetar una mesa que cojea en vez de leerlo.
• Tras el descubrimiento del ADN origami, se ha intentado hacer la misma estrategia usando proteínas, ARN o incluso glúcidos. Por ahora, han sido métodos alternativos sin mucho éxito por falta de herramientas de edición. En este sentido el ADN origami sigue siendo el más versátil y de ahí que se use para las nuevas posibles vacunas.

REFERENCIAS:

• Rothemund, Paul W. K. “Folding DNA to Create Nanoscale Shapes and Patterns.” Nature, vol. 440, no. 7082, Nature Publishing Group, 16 Mar. 2006
• Peplow, Mark. “Protein Gets in on DNA’s Origami Act.” Nature, Springer Science and Business Media LLC, Apr. 2013
• Shaw, Alan, et al. “Binding to Nanopatterned Antigens Is Dominated by the Spatial Tolerance of Antibodies.” Nature Nanotechnology, vol. 14, no. 2, Nature Publishing Group, Feb. 2019