Le debemos la vida a nuestro sistema inmune. De hecho, se la debemos en más de un sentido. Por un lado, nos protege de bacterias, virus, hongos, algunas enfermedades degenerativas e incluso el cáncer. Por otro lado… nos perdona la vida constantemente. Y es que, aunque no reparemos demasiado en ello, tenemos una relación algo tóxica con nuestras células inmunitarias. Este 2025, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina lo han ganado tres investigadores que, de hecho, nos han ayudado a comprender por qué nuestro sistema inmunitario no intenta matarnos constantemente.

Sus nombres son Mary Bronkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi y, entre 1995 y 2023 sentaron las bases que, ahora, inspiran a más de 200 ensayos clínicos alrededor del mundo. Porque, aunque los trabajos premiados pertenecen a la ciencia básica, es posible que las aplicaciones no estén muy lejos. Comprender por qué no todos desarrollamos enfermedades autoinmunes, donde nuestro sistema inmunitario nos confunde con una amenaza, puede ser clave para aprender a regularlo cuando sí está produciendo enfermedades autoinmunes.

Una lotería de llaves

Para comprender el premio tenemos que hablar de mollejas, pero ya llegaremos a eso. El primer paso es explicar cómo es posible que el sistema inmunitario sea tan bueno reconociendo microorganismos perjudiciales. Las células que lo componen son capaces de identificar como una amenaza, incluso, microorganismos que no han visto antes. En 1995 ya sabíamos que eso se debía a unas estructuras en la superficie de las células inmunitarias conocidas como “linfocitos T”. Estas actuaban con una llave y, cada una, encajaba a la perfección en otras estructuras similares a cerraduras que estaban presentes en la superficie de los microorganismos.

La forma de esas “llaves” dependía de una pequeña parte del ADN de los linfocitos T, una parte altamente variable y, que, por lo tanto, cambia aleatoriamente entre célula y célula, dando lugar a una amplísima gama de llaves posibles que, con suerte, encajarían en los microorganismos conocidos y por conocer. Para hacernos una idea, se calcula que mediante este mecanismo podemos producir linfocitos con 10¹⁵ llaves diferentes. O, en números más sencillos: mil billones. Ahora bien: si el truco está en hacer incontables llaves aleatorias con la esperanza de que algunas sean útiles… ¿Cómo podemos estar seguros de que no acabemos haciendo llaves para nuestra propia casa? Estructuras que encajen a la perfección con las “cerraduras” de nuestras células, haciendo que los linfocitos T las identifiquen como un peligro y hagan que el sistema inmunitario se vuelva contra nosotros. Simplemente no podemos.

Las mollejas (de ratón)

La realidad es que nuestra médula ósea, en el interior de nuestros huesos, está constantemente produciendo linfocitos T con llaves de todos los tipos y, algunas, encajan a la perfección con las cerraduras de nuestras células. La buena noticia es que tenemos un órgano llamado “timo” en el centro del pecho, detrás de la parte alta del esternón. Tal vez no te suene por ese nombre, pero en los corderos lo conocemos como “molleja” y es, precisamente, la solución a nuestro dilema. Los linfocitos T pasan por el timo y, si tienen llaves capaces de encajar en nuestras cerraduras son eliminados. Así de fácil. O, al menos, eso es lo que pensaban hasta hace 30 años.

En 1995, uno de los premiados con el Nobel de este año, el doctor Shimon Sakaguchi, estaba experimentando con ratones. Vio que, cuando les extirpaba el timo siendo jóvenes, desarrollaban enfermedades en las que su sistema inmunitario se volvía contra ellos (enfermedades autoinmunes). Sin embargo, si les inyectaba linfocitos T de otros ratones sanos, los síntomas autoinmunes se mitigaban e, incluso, desaparecían en algunos ratones. Sakaguchi empezó a analizar las “llaves” que mostraban esos linfocitos T y dio con una especialmente interesante llamada “CD25”. Cuando inyectaba a los ratones sin timo con linfocitos T en los cuales había eliminado CD25, los síntomas autoinmunitarios no desaparecían. Sin embargo, volvían a atenuarse si acompañaba estos linfocitos T sin CD25 con otros que sí lo presentaban. La inmunología estaba a punto de cambiar.

La importancia de la periferia

Los trabajos de Sakaguchi habían demostrado que la regulación de los linfocitos T potencialmente autoinmunes no terminaba en el timo (tolerancia inmunitaria central), había al menos otro mecanismo que actuaba fuera del timo (tolerancia inmunitaria periférica): los linfocitos T con CD25 a los cuales bautizó como “linfocitos T reguladores” (o Treg). Estas células tienen a su vez llaves que les permiten detectar a estos linfocitos T potencialmente peligrosos y liberan sustancias que los “apaciguan”. Este descubrimiento habría sido suficiente para merecer el Nobel, pero Mary Brunkow y Fred Ramsdell no tardaron en encontrar otra pieza clave.

Era 2001 y Brunkow y Ramsdell estaban estudiando una cepa de ratones muy particular conocida como “scurfy”. Estos ratones desarrollaban calvas escamosas y toda una constelación de síntomas autoinmunes graves. Los investigadores querían identificar la mutación que provocaba esta enfermedad la cual, según otros estudios, debía estar en la mitad del cromosoma X. Y, efectivamente, allí estaba. Bronkow y Ramsdell la llamaron Foxp3 ypropusieron que, esa misma mutación, en humanos, podía estar detrás de la IPEX, una rara enfermedad autoinmune que provoca dermatitis, diarrea crónica y diabetes de tipo 1. Una vez más, estaban en lo cierto.

¿Pero qué tenía que ver el Foxp3 con los Treg? Sakaguchi lo tenía claro y tan solo dos años después de los trabajos de Bronkow y Ramsdell, demostró que el gen Foxp3 era, precisamente, el que almacenaba la “información” para producir los linfocitos T reguladores. Y, por lo tanto, el que garantizaba el buen funcionamiento del sistema inmunitario.

¿Y lo mío para cuándo?

Como en todos los premios Nobel, hay una pregunta inevitable: ¿en qué nos beneficia este conocimiento? Estamos ante unos premios creados, especialmente, para reconocer el impacto positivo que la ciencia tiene en la sociedad y el de fisiología o medicina es, posiblemente, el que la gente más espera relacionar con el mundo clínico, los tratamientos, los hospitales. Por desgracia, todavía no hay tratamientos aprobados que se basen en el funcionamiento de estos linfocitos T reguladore, pero ahora mismo se están explorando sus posibilidades en decenas de estudios que, con suerte, en unos años darán sus frutos.

Si pudiéramos aprovechar estos mecanismos para regular la actividad de esos linfocitos T con tendencia a atacarnos, podríamos “calmarnos” en enfermedades autoinmunitarias como la diabetes, el lupus o la artritis reumatoide. O, por ejemplo, podríamos reducir su actividad para evitar que un paciente rechace el trasplante que acaba de recibir. Es más, hay ocasiones en las que podríamos beneficiarnos de lo contrario, de aumentar la actividad de estas células díscolas, por ejemplo, para combatir un cáncer que está logrando engañar a nuestras defensas. En cualquier caso, lo que hoy se celebra es un primer paso absolutamente fundamental que amplió el horizonte de la inmunología y, por lo tanto, el de todos nosotros.

QUE NO TE LA CUELEN:

• Aunque los premios Nobel se forjaron premiando investigaciones de ciencia aplicada e, incluso, de tecnología, con los años han generado espacio para algunos estudios de ciencias básicas como este, incluso cuando todavía no han dado sus frutos prácticos.REFERENCIAS (MLA):

• Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor a-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995:155:1151-1164.
• Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, Wilkinson JE, Galas D, Ziegler SF, Ramsdell F. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet. 2001:27:68-73.
• Wildin RS, Ramsdell F, Peake J, Faravelli F, Casanova JL, Buist N, Levy-Lahad E, Mazzella M, Goulet O, Perroni L, Bricarelli FD, Byrne G, McEuen M, Proll S, Appleby M, Brunkow M. X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nat Genet. 2001:27:18-20.
• Benne; CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, Kelly TE, Saulsbury FT, Chance PF, Ochs HD. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet. 2001:27:20-21.
• Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003:299:1057-1061.