¿Y si la tormenta de citoquinas no fuera tan determinante en la Covid-19?

¿Tiene beneficio o no lo tiene actuar frente a la inflamación causada por la Covid-19 bloqueando la interleuquina 6 (IL6)? Al principio de la pandemia, y en base a la experiencia y a estudios observacionales, parecía que los fármacos con este mecanismo de acción –sobre todo tocilizumab– lograban efectos positivos sobre la Covid, sin embargo cada vez más evidencia científica pone en entredicho su eficacia.

Ya antes del verano varios estudios tiraban por tierra la potencial acción de este abordaje (tanto con sarelimumab como con tocilizumab), y el 29 de julio la propia compañía que comercializa tocilizumab, Roche, reconoció que los resultados del ensayo que está llevando a cabo (el Covacta) no consigue reducir la mortalidad.

Pero, y pese a estas evidencias, algunos trabajos ven beneficios en su uso, dos de ellos incluso son españoles: el registro Rerfar-Covid-19, de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) por un lado, según el cual consigue reducir la mortalidad cerca del 50% en pacientes hospitalizados; El Hospital de La Princesa de Madrid, publica en «Journal of Allergy and Clinical Immunology» otro trabajo en el que se afirma que medir la interleucina-6 en sangre al inicio del ingreso es útil para detectar aquellos pacientes cuyo estado puede complicarse y que este hecho podría explicar los resultados negativos de ensayos clínicos recientes con tocilizumab y sarelimumab.

Sin embargo, sigue sin estar clara la eficacia del bloqueo del receptor de interleuquina 6 en pacientes hospitalizados con Covid-19 y nuevos estudios tratan de aportar luz a esta controversia. Y en el plazo de apenas una semana se han conocido tres nuevos –en las prestigiosas revistas «JAMA», «New England Journal of Medicine» y «The Lancet»– en los que se reconoce un reducido efecto de este fármaco.

Sin diferencias

«Tocilizumab no fue eficaz para prevenir la intubación o la muerte en pacientes hospitalizados moderadamente enfermos con Covid-19. Pero no se pueden descartar algunos beneficios o daños porque los intervalos de confianza para las comparaciones de eficacia fueron amplios», dice el «New England Journal of Medicine». «JAMA», por su parte, publica un ensayo clínico aleatorizado con 130 pacientes hospitalizados con Covid-19 y neumonía de moderada a grave, en el que «tocilizumab no redujo las puntuaciones de la Escala de progresión clínica de 10 puntos de la Organización Mundial de la Salud por debajo de 5 en el día 4, y la proporción de pacientes con ventilación no invasiva, intubación o muerte el día 14 fue del 36% con la atención habitual y del 24% con tocilizumab. No se encontraron diferencias en la mortalidad durante 28 días entre los dos grupos».

El caso de «The Lancet» va todavía un paso más allá e incluso se pregunta: ¿y si la famosa tormenta de citocinas causada por la Covid-19 no fuera tal? ¿Y si la importancia que se había dado hasta ahora a este proceso no resultara tan determinante como se creía? «Nuestros hallazgos cuestionan el papel de una tormenta de citocinas en la disfunción orgánica inducida por Covid-19. Quedan muchas preguntas sobre las características inmunitarias de Covid-19 y el papel potencial de los tratamientos anticitocinas y de modulación inmunitaria en pacientes con la enfermedad», dice el metanálisis.

Para llegar a esta conclusión destaca que las elevaciones de citocinas inflamatorias en pacientes con Covid-19 grave y crítico, incluidas las elevaciones de interleuquina-6, «son profundamente más bajas que las notificadas en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) no relacionado con Covid-19, sepsis y receptor de antígeno quimérico (CAR ) síndrome de liberación de citocinas inducida por células T». Además, añade, que «como en otros síndromes de enfermedad crítica, el papel de las elevaciones de citocinas inflamatorias en la Covid-19 sigue sin estar claro. Su perfil inflamatorio sistémico es distinto del de SDRA no Covid, sepsis y síndrome de liberación de citocinas inducido por células T CAR; Aplicar el descriptor de tormenta de citocinas a Covid-19 podría ser particularmente problemático».

No es tan determinante

«No es que no haya ''tormenta'', sino que el término igual no es correcto y, aparentemente, no tiene tanto papel como se creía, sobre todo la IL6. Lo que vemos de respuesta inflamatoria no difiere demasiado de una infección grave pero no es lo que se pensó al principio de que era la clave o al menos de que lo tengan todos los pacientes», explica Bernardino Alcázar, neumólogo del Hospital de Alta Resolución de Loja (Granada).

Patricia Fanlo, coordinadora del Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI), entiende que «la teoría de la tormenta de citoquinas (que no es otra cosa que una hiperrespuesta inflamatoria) está vigente y de hecho es la base fisiopatológica de esta enfermedad. El hecho de que unos ensayos con una molécula que inhibe un determinado marcador no quiere decir que no sea importante. Aunque igual la clave no es bloquear la IL-6, sino la IL-1 o la TNF alfa».

«Además de las IL-6 intervienen otras muchas moléculas y, una de las preguntas que nos hacemos ahora es cuál es la que hay que bloquear, cuál es la tecla que para esa respuesta inflamatoria –continúa Fanlo– Sabemos que hay un síndrome de liberación de citoquinas pero el fármaco que lo para (la dexametasona) arrasa con toda la inmunidad y necesitamos otros más finos».