«La terapia CAR-T es la gran esperanza en la lucha contra el linfoma»

Entrevista al director del Programa de linfoma de la Clínica Mayo, Arizona (Estados Unidos)

Javier MuñozClínica Mayo

-La llegada de la terapia CAR-T ha supuesto toda una revolución para el tratamiento de determinados tipos de cáncer. ¿Por qué?

-El tratamiento de células T con receptores de antígenos quiméricos (Chimeric Antigen Receptors o CAR como acrónimo en inglés) es una inmunoterapia en la que educamos a las células T del paciente para que identifiquen y ataquen las células cancerosas. En este caso, específicamente las células T atacarán a las células que expresan el marcador CD19 en su superficie que básicamente incluye los linfocitos B. Por más que los receptores de antígenos quiméricos suenen muy novedosos, los investigadores han estado estudiando estas terapias inmunes durante décadas. El interés en los receptores de antígenos quiméricos nace en parte del hecho que estimula el sistema inmune, incluso cuando la quimioterapia ha fracasado, con mucho potencial en enfermedades diversas. Este medicamento «vivo» ha sido uno de los mayores avances recientes en Medicina y acarrea muchas promesas en Oncología.

-¿Cuál es la situación actual de esta terapia? Es decir, ¿qué tipos de CAR-T hay disponibles y en investigación?

Hasta este momento (octubre 2020), la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos ha aprobado tres receptores de antígenos quiméricos: brexucabtagene autoleucel, tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel para el tratamiento de pacientes con linfoma. Brexucabtagene autoleucel está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con linfomas de las células del manto, en casos de recaída o resistencia. Tisagenlecleucel está aprobado, por su parte, para el tratamiento de pacientes de hasta 25 años de edad con leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras en casos de recaída o resistencia. Tisagenlecleucel también está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con linfomas de células B grandes, en casos de recaída o resistencia, después de haber recibido dos o más líneas de terapia sistémica. Axicabtagene ciloleucel está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con linfomas de células B grandes, en casos de recaída o resistencia, después de haber recibido dos o más líneas de terapia sistémica. Estos tres receptores de antígenos quiméricos son autólogos que significa que son las propias células T del paciente que son modificadas genéticamente en el laboratorio. Hay muchos ensayos clínicos que están evaluando el uso de receptores de antígenos quiméricos autólogos y alogénicos en diversas enfermedades en investigación. Lo ideal sería que las células estén disponibles de inmediato por lo que los receptores de antígenos quiméricos alogénicos son muy atractivos.

-Es el investigador principal en varios ensayos clínicos y programas de investigación sobre linfoma y su tratamiento. ¿Qué nos puede contar al respecto?

-Sin lugar a dudas, ha sido un honor para mí ser uno de los investigadores en los ensayos clínicos que estudiaron receptores de antígenos quiméricos en linfoma. He sido un consejero científico y recibido patrocinio para mi trabajo de compañías involucradas en CAR incluyendo BMS/Juno/Celgene y Kite/Gilead. Definitivamente, ha sido un orgullo ser parte de estos ensayos clínicos y estoy muy agradecido por la oportunidad. Hay muchos en camino para evaluar otros métodos para identificar otros marcadores en la superficie de las células, administrar esteroides preventivos u otros medicamentos como tratamiento profiláctico, o tratando a los pacientes en una etapa más temprana de la enfermedad. La participación en ensayos clínicos ha sido muy importante para nuestros pacientes ya que el pronóstico de personas con linfomas agresivos en casos de recaída o resistencia, después de haber recibido dos o más líneas de terapia sistémica, es muy ominoso. La experiencia de ser parte de este «tsunami» de ensayos clínicos en receptores de antígenos quiméricos ha sido fantástica y muy gratificante. Para ayudar a tus pacientes tienes que crear un equipo muy unido con farmacólogos, patólogos, biólogos, intensivistas, neurólogos y hematólogos, lo cual es muy beneficioso para tu institución y nuestros pacientes.

-¿Cuáles son los retos de futuro de esta terapia?

-Definitivamente hay muchos, incluyendo mejorar la eficacia, disminuir la toxicidad y reducir el coste. Cuando las células T genéticamente modificadas se multiplican, se expanden o amplían en el paciente, también producen citocinas que producen inflamación y muchos de los efectos adversos que vemos como consecuencia de esta terapia. Estos efectos secundarios incluyen el síndrome de liberación de citocinas, el síndrome de activación macrofágica, la toxicidad neurológica, y la aplasia de células B. Hay ensayos clínicos tratando de vislumbrar estrategias empleadas para disminuir o contrarrestar estos efectos secundarios. Las células T se modifican por ingeniería genética en el laboratorio cambiando el ADN para producir receptores de antígenos quiméricos en su superficie para que podamos reconocer un antígeno en la célula objetivo. El hecho de que podemos modificar el ADN nos da un potencial muy atractivo para encontrar maneras de diseñar algún receptor de antígenos quimérico que pueda mejorar la eficacia y disminuir la toxicidad. Como conclusión, la terapia de receptores de antígenos quiméricos constituye una gran esperanza en la lucha contra el linfoma y me hace sentirme muy optimista en la lucha contra el cáncer en líneas generales.