Descubren una nueva enfermedad rara del neurodesarrollo

Un grupo internacional de investigadores, liderado por la profesora ICREA Aurora Pujol, investigadora del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y del CIBERER y líder del grupo de Enfermedades Neurometabólicas, ha identificado mutaciones en el gen RPS6KCI como causa de una enfermedad genética del neurodesarrollo.

La investigación arrancó con la llegada al Hospital de Bellvitge de un paciente sin diagnóstico. Tras someterle a las pruebas genéticas incluidas en la cartera de servicios del sistema de salud, no se identificó ninguna mutación genética conocida y, puesto que en la resonancia se había observado una anomalía en la sustancia blanca, fue derivado al grupo de Enfermedades Neurometabólicas.

En ese momento y en el marco del programa IMPaCT Genómica, se llevó a cabo la secuenciación del genoma completo del paciente y a partir de los datos resultantes y su información clínica se pudo identificar el gen alterado, el RPS6KC1, gracias a una herramienta computacional basada en Inteligencia Artificial desarrollada por el equipo de IDIBELL.

"Es un algoritmo que desarrollamos en 2020, el cual se nutre de toda la información que vamos generando con la investigación. Cuando llega un paciente, metemos sus datos clínicos, con sus sintomatología, y los del genoma completo en el algoritmo y éste nos ofrece una lista de posibles genes candidatos", explica la doctora Pujol.

En este caso, el algoritmo centró sus sospechas en el gen RPS6KC1, cuya alteración si bien presenta una clínica muy heterogénea, tiene unas manifestaciones neurológicas muy similares a las del síndrome de Coffin-Lowry, un trastorno genético minoritario, causado por una mutación en un gen de la familia de RPS6KC1, concretamente el gen RPS6KA3, que se caracteriza por anomalías de crecimiento, dismorfología y discapacidad intelectual variable de leve a grave.

Precisamente, fueron esas similitudes con el gen ya conocido lo que hizo al algoritmo sospechar de RPS6KC1. Con esta información, los investigadores trataron de identificar otros casos mediante GeneMatcher, una plataforma online que pone en contacto a médicos clínicos e investigadores de todo el mundo para acelerar el descubrimiento de nuevas enfermedades.

"Pusimos la información que habíamos descubierto acerca de la enfermedad en la base de datos y vimos que había tres pacientes de todo el mundo con una clínica muy parecida", explica Pujol, quien pone en valor esta colaboración entre especialistas de diferentes centros a nivel internacional para seguir avanzando en la investigación. "Al tratarse de enfermedades raras, es difícil contar con un número suficiente de pacientes para desarrollar investigación, de ahí la importancia de colaborar".

Así, a partir de los primeros seis casos conocidos - a día de hoy ya se conocen 13, pertenecientes a 8 familias-, el equipo puso en marcha los estudios funcionales dirigidos a validar los resultados.

Un diagnóstico de gran trascendencia

"Tomamos muestras de los pacientes para crear un modelo animal. En concreto, hicimos una biopsia de la piel de cada uno de ellos para extraer los fibroblastos y una analítica de sangre para extraer los linfocitos y el plasma con el fin de mirar las proteínas y los lípidos, respectivamente", comenta la investigadora. "Con esos datos y el genoma, creamos el modelo animal, concretamente una mosca con la mutación en el gen RPS6KC1 y vimos que tenía defectos de sinapsis entre las neuronas motoras y el músculo, lo que generaba los mismos problemas motores que veíamos en los pacientes", explica Pujol, que aclara que eso es algo que no se podía ver directamente sobre el paciente.

Esta investigación ha dado pues con la alteración genética causante de la enfermedad, lo que proporciona a estos pacientes, algunos de los cuales llevaban una década esperando poner nombre a su patología, un diagnóstico, a partir del cual ahora se abren las puertas al desarrollo de nuevas investigaciones dirigidas a conocer más acerca de esta enfermedad, de su pronóstico y de una posible cura. "Éste es el primer paso para iniciar investigación para encontrar un tratamiento y además, el modelo animal que hemos desarrollado permitiría hacer cribado de fármacos", recuerda Pujol.

Asimismo, la investigadora indica que "conociendo la enfermedad que sufren, podemos ofrecer consejo genético a los pacientes y sus familias a la hora de plantearse tener descendencia y tenemos la posibilidad de diagnosticar nuevos casos de forma más rápida" y no solo porque esta alteración genética pasa a integrar la base de datos de GeneMatcher, sino porque además se ha conseguido recabar información muy útil que puede ser determinante a la hora de identificar otras enfermedades.

Un modelo colaborativo e integrado

Y es que gracias a este estudio, ahora se conoce que el gen RPS6KC1 codifica una proteína homónima que forma parte de la familia proteica RSK, las cuales tienen un papel esencial en el crecimiento celular, la proliferación y la regulación de la síntesis proteica, así como un rol destacado en el neurodesarrollo. Además. se comprobó que su mutación afecta directamente a la síntesis de proteínas y al metabolismo de lípidos, aparate de causar un descenso en la abundancia de ribosomas, información que puede ser determinante a la hora de identificar otras patologías.

En cualquier caso, los resultados de este trabajo, más allá de haber ofrecido un diagnóstico a 13 pacientes y de proporcionar nuevos datos para seguir investigando, ponen en valor la colaboración y trabajo conjunto entre la investigación biomédica y la clínica asistencial, gracias a la cual el equipo de la doctora Pujol ha descubierto una docena de nuevas enfermedades de la sustancia blanca del cerebro y ha diagnosticado a un 70% de pacientes en casi una década.

"La clave está en trabajar en red, en colaborar a nivel internacional, así como en la apuesta por un modelo de integración de la parte clínica y la parte de laboratorio básico, que es lo que singulariza a IDIBELL y Bellvitge, y esa es la manera de garantizar la inclusión en el sistema de salud en condiciones de igualdad de los pacientes con enfermedades raras", concluye Pujol.