Al fin hemos podido “leer” un genoma humano completo (más o menos)

Sería muy sencillo decir que “al fin hemos secuenciado todo el genoma humano”, pero hay un par de problemas. El primero es que, a poco que sepamos sobre ciencia, nos sonará que se dijo algo parecido en 2003, cuando se publicaron los resultados del famosísimo Proyecto Genoma Humano, que había costado casi 3.000 millones de dólares. Así que, parece razonable preguntarse qué es lo que ha cambiado. Por otro lado, podríamos discutir si lo que hemos analizado era un humano o no, aunque eso serían minucias. El logro es relevante y hay que desgranarlo poco a poco.

El genoma de un individuo es la estructura concreta de las moléculas de ADN de una de sus células, dicho de forma muy gruesa. Esa estructura, correctamente leída por la maquinaria que hay en nuestras células, es la que da lugar a buena parte de nuestras particularidades, de lo que nos hace diferentes de otros y parecidos a nuestros parientes. Si dejamos de lado algunos problemas filosóficos podríamos decir que el genoma es la información genética de un individuo.

Genoma humano, pero incompleto

Ahora bien, lo que se publicó en 2003 fue revolucionario y una verdadera obra faraónica, pero no estaba del todo completo, ni siquiera era de un único individuo. Las complicaciones técnicas lo hacían demasiado complejo, por lo que los investigadores se decantaron por analizar fragmentos de ADN de diferentes sujetos y hacer una suerte de elegante Frankenstein con ellos. En principio, esto no debería de ser un gran problema, ya que la mayoría del ADN humano lo compartimos entre nosotros y, lo que puede cambiar, forma parte de la variabilidad de nuestra especie. Estos retazos recompuestos serían, por lo tanto, el genoma de un ser humano absolutamente plausible, aunque inexistente como tal.

El segundo problema es que no llegó a obtenerse un genoma realmente completo. Resulta que, a diferencia de lo que se puede pensar, “leer” la estructura del ADN no consiste en tomarlo por un extremo y transcribir parte por parte hasta terminarlo. Su análisis va por fragmentos y, por lo tanto, lo que obtenemos son una especie de piezas de puzle que debemos recomponer. Algunas zonas del ADN tienen estructuras repetitivas, como si como si como si como si como si como si empezara a escribir de este modo. Si te doy varios fragmentos de la frase anterior, no sabrás qué “como sí” iba antes y cuál después. Esta simplificación nos ayuda a comprender lo difícil que era reordenar estas partes. Por lo tanto, y asumiendo que no debían contener información demasiado interesante, los investigadores decidieron prescindir de algunas de ellas, por lo que a ese famoso genoma de 2003 le faltaba una parte por cada 13 leídas (un 8%).

Aquello fue llamado ADN basura y, aunque ahora sabemos que cumple funciones importantes, todavía parece encontrarse en un segundo plano mediático. Otra peculiaridad que sobre este histórico proyecto fue que no llegó a analizar el cromosoma Y. Recordemos que el ADN está dividido en 46 fascículos, como quien dice, a los cuales llamamos cromosomas. 23 vienen del padre y 23 de la madre, y dos de ellos (uno de cada) determinan el sexo cromosómico. Los nombres de esos fascículos sexuales son X e Y. Si un individuo tiene dos cromosomas X diremos que tiene sexo cromosómico femenino y, si tiene un X y un Y, diremos que su sexo cromosómico es masculino. Pues bien, todo eso es lo que pretende solucionar esta nueva investigación, publicada en 6 artículos en la revista Science (y varios en otras publicaciones).

Un nuevo avance

Parte del equipo implicado en aquel Proyecto Genoma Humano que publicó su primer borrador en 2003 ha seguido manos a la obra, intentando revelar la estructura de esos fragmentos ignotos. La clave para resolverlo ha sido doble. Por un lado, la mejora tecnológica, entre otras cosas porque ahora no solo es mucho más rápido, barato y sencillo, sino que tenemos técnicas que permiten “leer” fragmentos más grandes de ADN.

Si comparamos esas secuencias repetidas con piezas del cielo de un puzle, todas iguales y difíciles de ordenar, al aumentar los fragmentos que podemos analizar de golpe podríamos decir que, en nuestra metáfora, estaríamos aumentando el tamaño de las piezas de puzle por lo que, con suerte, sus márgenes se amplíen hasta captar alguna que otra nube, facilitando mucho más su ordenamiento. Al haber mejorado estas herramientas (secuenciación de lecturas largas) hasta alcanzar una precisión del 99% en sus lecturas los investigadores han podido complementarlas con otras para leer el genoma completo de un individuo, sumando el equivalente a un nuevo cromosoma a lo que conocíamos hasta ahora.

Bueno, o casi, porque lo del individuo es discutible. Otro de los grandes problemas a la hora de leer el genoma de un individuo es que, como hemos dichos, tenemos dos copias de cada “fascículo” (los cromosomas) y, al analizarlo, a veces se mezclan fragmentos de los fascículos del padre con los “duplicados” que hay de la madre. No obstante, al equipo se le ocurrió una manera de reducir esta complejidad. En lugar de analizar el ADN de un ser humano adulto (cuyas células tendrían 46 de estos cromosomas) podían analizar el de un malogrado intento de ser humano conocido como “mola hidatiforme”. Muy sucintamente, diríamos que la mola hidatiforme es el resultado de que un esperamatozoide fecunde un óvulo que, por el motivo que fuera, carece de núcleo y, por lo tanto, de ADN materno. En lugar de 46 “fascículos” tendría solo los 23 del padre, por lo que, en ocasiones, los cromosomas del padre se duplican y el óvulo fecundado comienza a multiplicarse, dando lugar a una masa de células informe.

Al solo haber cromosomas paternos, no hay peligro de mezclar las parejas, así que simplifica bastante el problema. Sin embargo, es razonable plantearse si eso es del todo humano o si puede haber experimentado otros cambios relevantes. En cualquier caso, las diferencias serán mínimas y supone un avance sin precedentes. El único problema es que, como habrás adivinado, es un genoma incompleto, ya que le falta la copia, la otra mitad de sus cromosomas. Teóricamente serán casi idénticos a los analizados y los cambios representarán parte de la variabilidad humana, distintos colores de pelo, tal vez alguna protuberancia ósea, predisposición a alguna enfermedad, etc. De hecho, la diferencia más extrema podía presentarse en los cromosomas sexuales y, tras analizar el cromosoma paterno de la mola hidatiforme (en este caso un X) se completó con un análisis independiente de un cromosoma Y

Pangenoma humano

Y ahí es donde está la última apreciación. Porque al decir “genoma humano”, por correcto que sea, nos suena a algo universal, no a un caso concreto, ya sea de una mola hidatiforme o de (por dar un nombre inventado) Jacinta Heissbach. La clave de muchas de nuestras enfermedades o de la manera en que cada uno reacciona a diferentes fármacos se encuentra (en parte) en esas variantes del ADN que no podemos comprender si solo estudiamos un caso concreto. Por eso está emergiendo un nuevo esfuerzo que pretende continuar los pasos de estos genomas, en este caso con lo que han llamado “un pangenoma humano”, el intento de crear una base de datos con el ADN de un grandísimo número de seres humanos.

Pero centrémonos por último momento en lo que se ha logrado. A pesar de las puntualizaciones que podamos hacer, estamos ante uno de esos avances de incuestionable relevancia, porque ha contribuido a ampliar el conocimiento que teníamos sobre lo que hay tras algunas enfermedades, predisposiciones e intolerancias. Porque, si lo ponemos en números, este estudio ha logrado identificar 2000 nuevos genes y 2 millones de variantes genéticas desconocidas hasta ahora, 622 de las cuales parecen hallarse en genes que sabemos que están implicados en el desarrollo de algunas enfermedades. Eso es un avance incuestionable, esperanzador y, sobre todo, tremendamente humano.

QUE NO TE LA CUELEN:

• Dado que un varón (genéticamente hablando) tiene un cromosoma X y otro Y, puede transmitir a la herencia cualquiera de los dos, no siempre transmite el Y por ser el cromosoma masculino y él un macho. De hecho, es la hembra quien siempre transmitirá el X (ya que tiene dos, pero ningún Y) y, por lo tanto, el macho determina siempre el sexo cromosómico de su descendencia, habiendo un 50% de que el resultado de la fecundación sea genéticamente hembra y otro tanto de que sea macho. No obstante, sabemos que el éxito de los embriones machos y hembras no es igual y, de hecho, sobreviven más varones, haciendo que nazcan en torno a un 52% de XY y un 48% de XX.

REFERENCIAS (MLA):

• DiMeLo-seq: a long-read, single-molecule method for mapping protein-DNA interactions genome-wide 10.1126/science.abl4178
• The complete sequence of a human genoma 10.1126/science.abj6987