800 cerebros para entender cómo funciona una pequeña parte de uno

El ADN es la molécula que contiene todas las instrucciones necesarias para que las células funcionen. Está formada por 4 bases nitrogenadas diferentes que, ordenadas de formas muy concretas formando polímeros de miles de millones de bases de largo, indican al resto de componentes celulares cómo se crean las proteínas o cómo se llevan a cabo las rutas metabólicas. Esas 4 bases nitrogenadas son adenina (A), timina (T), guanina (G), y citosina (C); pero para realizar esas funciones, una serie de enzimas han de leer constantemente este ADN y transmitir la información donde se requiera utilizando otra molécula llamada ARN. En el ARN, la información del ADN se traduce mediante complementación de las bases. Donde hay una G se coloca una C y viceversa y, para complementar la A, en vez de T, se presenta otra molécula llamada uracilo (U). Una vez traducida, estas instrucciones en forma de ARN salen del núcleo celular para transmitir su mensaje donde se necesite. Ahora bien, estas no son las únicas bases nitrogenadas, existen otros nucleósidos que tienen roles fundamentales en el metabolismo celular y que pueden actuar en ciertas situaciones concretas.

El cerebro que cambia el mensaje

En un artículo presentado en la prestigiosa revista Cell Reports, investigadores del Sistema de Salud Mount Sinai han creado el equivalente a un atlas con miles de lugares del cerebro en los que se modifica el ARN en un proceso conocido como edición de adenosina a inosina (A-a-I). Los datos muestran que estas modificaciones son más frecuentes según avanza la edad del individuo lo que puede ser clave para entender el envejecimiento cerebral, ya que estos cambios pueden significar el silenciamiento de algunos genes. El artículo muestra claros indicios de que, durante el desarrollo fetal y en las primeras etapas de la vida, la mayoría de los ARN producidos no sufren de ningún tipo de edición posterior y, por tanto, se expresan y realizan su función; mientras que los ARN editados son más abundantes en el cerebro adulto, lo que impediría su expresión.

La complejidad de llevar a cabo los experimentos necesarios radica en encontrar grupos de población adecuados para probar la hipótesis inicial. En este caso se tomaron datos de secuencias de ARN cerebrales de más de 800 voluntarios que abarcaban todas las etapas del desarrollo prenatal y postnatal. Es decir, se realizaron observaciones desde las primeras células progenitoras embrionarias hasta el tejido cerebral de personas centenarias. Así, gracias al amplio rango de edad, los investigadores pudieron desarrollar un modelo que describe por primera vez cómo evoluciona la edición de A-a-I a lo largo de la vida de un ser humano.

No todos los cambios tienen significado

Pero no todas las modificaciones observadas tienen porqué traducirse en algún tipo de trastorno o enfermedad. La labor de los biólogos computacionales consiste crear programas que pueden trabajar con las enormes cantidades de datos y discernir entre ellos cuáles tienen significancia biológica y cuáles no. En palabras del Dr. Michael Breen, profesor adjunto de Psiquiatría y Genética y Ciencias Genómicas en la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai, y autor principal del artículo: “El centro ha identificado millones de sitio donde se producen modificaciones A-a-I en el cerebro, lo que ha hecho especialmente difícil determinar cuáles de ellos son importantes desde el punto de vista fisiológico. Lo hemos reducido a unos 10.000 con posibles funciones desde el desarrollo fetal temprano hasta el envejecimiento avanzado. Al proporcionar un atlas de estos sitios, hemos abierto la puerta para comprender mejor el neurodesarrollo del cerebro utilizando las modificaciones del ARN A-a-I”.

El equipo del Mount Sinai también trató de responder cómo la variabilidad genética humana podría explicar algunas de las diferencias que observaron en la edición de A-a-I a medida que los individuos envejecen. Esta rama de investigación es fruto de trabajos anteriores del Dr. Breen, donde descubrieron que los sistemas de edición de A-a-I se encuentran alterados en el tejido cerebral de individuos con trastornos del neurodesarrollo. Por tanto, comprender cuales son las modificaciones que tienen un mayor impacto y, sobre todo, cuándo resulta más dañino que se produzcan, puede abrir las puertas a nuevas formas de explicar ciertas neuropatías complejas que afectan la vida de miles de personas y cómo prevenirlas al envejecer.

QUE NO TE LA CUELEN

• Aunque estos cambios pueden aportar conocimiento sobre cómo funciona el envejecimiento a nivel cerebral, este es un proceso extremadamente complejo donde actúan multitud de factores. Desde la acumulación de daños oxidativos, genéticos o inducidos por otros factores externos. Se están realizando avances para entenderlos, pero se trata de un campo del que todavía queda mucho que descubrir.

REFERENCIAS (MLA)

• Cuddleston, Winston H., et al. “Spatiotemporal and Genetic Regulation of A-to-I Editing throughout Human Brain Development.” Cell Reports, vol. 41, no. 5, 2022, p. 111585., https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111585.