El proyecto Genoma Humano fue un éxito, pero está lejos de ser el final del camino. El ADN de cada individuo es diferente y, aunque es crucial tener un genoma de referencia para comprender la genética de nuestra especie, la sal de esta disciplina está en la variedad. Son esas frecuentísimas variantes las que están detrás de las enfermedades, predisposiciones y peculiaridades que nos interesa comprender. Así nace el proyecto Pangenoma Humano, que acaba de publicar lo que podríamos considerar “la visión de las variaciones genéticas más completa hasta la fecha”. Todo un hito que acaban de publicar en dos artículos consecutivos de la revista científica Nature.

“El Proyecto 1000 Genomas original creó un mapa de las ubicaciones del genoma que son variables en la población humana, lo que nos permitió buscar sistemáticamente regiones asociadas con enfermedades comunes”, dijo Sarah Hunt, coautora e investigadora en el EMBL-EBI. La novedad está en que los investigadores de este estudio han vuelto a analizar las muestras de aquel estudio y, con los resultados, han confeccionado el mapa más preciso de variantes estructurales creado ahora. Un mapa que, según declara la doctora Hunt, “nos permitirá buscar nuevas asociaciones con enfermedades.” De hecho, estas investigaciones no solo han revelado conocimiento que, hasta hace poco, era inaccesible para nuestra tecnología, sino que han permitido desarrollar nuevas herramientas que, a su vez, permiten analizar mejor otros genomas.

Todo lujo de detalles

“Hace unos 15 años, la mayoría de la secuenciación del genoma humano se basaba en ‘lecturas’ de pequeños fragmentos de ADN, insuficientes para ensamblar un genoma completo, pero adecuados para estudios de variación genética en regiones más grandes del genoma”, dijo Jan Korbel, líder de grupo e investigador principal interino del EMBL en Heidelberg y coautor principal de los nuevos estudios.

“Sin embargo, desde hace unos cinco años, es posible secuenciar genomas humanos de forma rutinaria con las nuevas tecnologías disponibles comercialmente que pueden descifrar fragmentos mucho más largos de ADN, lo que nos permite ensamblar el genoma completo de individuos y evaluar todas las partes del genoma en busca de variaciones genéticas.” Las consecuencias que tiene este cambio metodológico son enormes porque lo que no se busca no se encuentra y, ahora que no tenemos que limitarnos a priorizar una pequeña parte del genoma, sino que podemos buscar en casi toda su extensión, nos encontramos con lo inesperado.

Dos estrategias opuestas

Los estudios han seguido enfoques aparentemente opuestos, pero complementarios. Mientras que el primero ha analizado más muestras en menor detalle, el segundo ha apostado por una aproximación más minuciosa. Para ponerlo en cifras, los investigadores del primer estudio reanalizaron 1.019 genomas del conjunto de datos del Proyecto 1000 Genomas, distribuidos en 26 poblaciones de cinco continentes. Eso significa que los expandieron más de veinte veces el gráfico de referencia de 44 genomas publicado por el Proyecto de Referencia del Pangenoma Humano en 2023.

El segundo, en cambio, analizó solo el genoma de 65 individuos, pero emplearon una combinación de métodos de secuenciación que le permitieron realizar el análisis más completo hasta la fecha. Consiguieron, de hecho, ensamblar las secuencias analizadas hasta “reconstruir” varios cromosomas completos, una hazaña soberbia si tenemos en cuenta que un cromosoma humano está formado por cientos de millones de pares de bases (cada una de las “letras” que debemos leer en una secuenciación de ADN). Para hacernos una idea, El Quijote tiene apenas 1.687.570 caracteres. Recomponer un cromosoma, si mantenemos esta burda analogía, equivaldría a lidiar con cientos de Quijotes uno detrás de otro.

Información inesperada

Y, por supuesto, estas investigaciones ya han dado sus frutos. El primer estudio ha identificado más de 167.000 variantes estructurales, duplicando la cantidad conocida de hasta ahora. En concreto, cada sujeto del estudio presentaba, de media, una cantidad de variantes equivalente a 7,5 millones de pares de bases. Asimismo, la investigación ha ayudado a descubrir un nuevo mecanismo mediante el cual determinados genes pueden cambiar la ubicación de otros fragmentos de ADN, generando algunas de esas variantes que nos interesa conocer.

“Encontramos un tesoro oculto de variaciones genéticas en estas poblaciones […]. Por ejemplo, el 50,9% de las inserciones y el 14,5% de las eliminaciones que hallamos no se habían reportado antes. Es un paso crucial para cartografiar las zonas ciegas del genoma humano, reducir el sesgo histórico hacia genomas de ascendencia europea y abrir el camino hacia terapias y pruebas eficaces para todas las personas, en cualquier parte del mundo”, explica el Dr. Bernardo Rodríguez-Martín, coautor correspondiente del estudio.

El segundo estudio, por su parte, ha ayudado a comprender algunas secciones del genoma que son especialmente difíciles de estudiar mediante los métodos tradicionales. Ese es el caso de los centrómeros, el punto por el que permanecen unidos los cromosomas cuando se están copiando, durante la división celular. Si imaginamos estos cromosomas en división como una X donde > es una copia y < es la otra, el centro de la X sería el centrómero. Pues bien, la disfunción de estas estructuras parece relacionadas con algunas como el cáncer y las enfermedades autoinmunes. Por lo que comprenderlos se vuelve fundamental para desarrollar la medicina que necesitamos.

Ciencia para todos

Y, como colofón, los investigadores han comunicado otra buena noticia. Porque, en sus propias palabras “con estos estudios, hemos creado un recurso integral y médicamente relevante que ahora puede ser utilizado por investigadores de todo el mundo para entender mejor el origen de la variación genómica humana y cómo esta se ve afectada por una multitud de factores,” concluye Tobias Marschall, profesor en la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf y coautor sénior de ambos trabajos. “Es un gran ejemplo de investigación colaborativa que abre nuevas perspectivas en la ciencia genómica y nos acerca a un pangenoma humano completo.”

En 2002, Donald Rumsfeld pronunció unas infames palabras sobre la búsqueda de armas de destrucción masiva en Iraq que, sin embargo, sintetizan bastante bien el territorio en el que nos adentra este avance en materia de genética: “Hay cosas conocidas conocidas; es decir, cosas que sabemos que sabemos. Hay cosas conocidas desconocidas; es decir, cosas que sabemos que no sabemos. Pero también hay cosas desconocidas desconocidas: aquellas que no sabemos que no sabemos.” Rumsfeld no aportó nada nuevo a la filosofía, pero expresó con claridad una diferencia respecto a las formas de desconocer. Estas investigaciones reducen lo desconocido desconocido, aumentan un poco lo conocido conocido y, sobre todo, amplifican lo conocido desconocido.

QUE NO TE LA CUELEN:

• El Proyecto Pangenoma humano ya ha dado resultados altamente satisfactorios, pero eso no todos los avances tiene el mismo peso y estas dos publicaciones parecen un paso determinante para comprender, en detalle, lo que esconden nuestros genes.

REFERENCIAS (MLA):

• Ebert, Philipp, et al. “Structural Variation in 1,019 Diverse Humans Based on Long-Read Sequencing.” Nature, vol. 629, 2025, pp. 45–54. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09290-7.
• Vollger, Mitchell R., et al. “High-Resolution Assemblies of 65 Diverse Human Genomes.” Nature, vol. 629, 2025, pp. 55–67. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09291-6.