Cuatro fármacos contra la hepatitis C multiplican el efecto de remdesivir

El antiviral remdesivir es diez veces más eficaz en el tratamiento de las células infectadas por el SARS-CoV-2 cuando se combina con los fármacos que se utilizan actualmente para tratar la hepatitis C, según un estudio publicado en la revista «Cell Reports» por un equipo del Instituto Politécnico Rensselaer, y de sus colaboradores de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí y de la Universidad de Texas en Estados Unidos.

El remdesivir, que bloquea la replicación del virus al interferir con una polimerasa viral, se administra vía intravenosa, lo que limita su uso a hospitalario. Sin embargo, la eficacia de la combinación de fármacos se extendería a otros inhibidores de la polimerasa, de los que se está desarrollando al menos una versión de administración oral, lo que haría posible una combinación de fármacos por vía oral que podría tomarse en casa.

Esta nueva investigación ha identificado cuatro fármacos contra la hepatitis C –simeprevir, grazoprevir, paritaprevir y vaniprevir– que muestran un efecto sinérgico, es decir, un mayor que la suma de sus partes. Por ejemplo, cuando se administra en dosis bajas a células infectadas por el virus en presencia de simeprevir, se necesita 10 veces menos remdesivir para inhibir el 90% del virus que cuando se utiliza solo. El aumento de la eficacia del inhibidor de la polimerasa remdesivir reduce la dosis necesaria, por lo que podría ser más eficaz, y también reducir los efectos secundarios no deseados en el tratamiento de la Covid-19.

Los investigadores descubrieron este efecto sinérgico como parte de un esfuerzo por identificar los fármacos existentes que podrían utilizarse contra el Covid-19. El remdesivir y los fármacos contra la hepatitis C inhiben la replicación del virus, pero se dirigen a aspectos diferentes del proceso.

Cómo funciona

El ARN que el virus inyecta en la célula hace que ésta fabrique dos poliproteínas, que luego se cortan en más de dos docenas de trozos más pequeños que ayudan a replicar el virus, y constituyen excelentes objetivos para los antivirales que bloquean su actividad. El remdesivir se dirige a un grupo de polimerasas, pero muchos antivirales se dirigen a las proteasas virales, enzimas necesarias para el ciclo vital del virus.

En un trabajo anterior, estos investigadores utilizaron la bioinformática para identificar las proteínas existentes que se asemejan a las estructuras de la proteasa del coronavirus. La búsqueda encontró una «sorprendente similitud» con una proteasa del virus de la hepatitis C, que es el objetivo de varios medicamentos aprobados. Esta similitud entre las estructuras de las proteasas clave de los dos virus planteó la posibilidad de que los fármacos existentes que se unen y bloquean la de la hepatitis C tuvieran el mismo efecto sobre al menos una de las proteasas, denominada Mpro, del SARS-CoV-2. Esta posibilidad fue confirmada por múltiples estudios posteriores, entre ellos simulaciones de acoplamiento, que predijeron el efecto de varios fármacos contra la hepatitis C sobre la Mpro del SARS-CoV-2.

Un análisis minucioso de los datos reveló que tres fármacos contra la hepatitis C actuaban no sólo sobre la Mpro, sino también sobre una segunda proteasa viral, llamada PLpro. Es esta actividad la que crea la sinergia con el inhibidor de la polimerasa remdesivir.

«El uso combinado de remdesivir con un inhibidor de la PLpro para el tratamiento de la Covid-19 también reduciría la posibilidad de seleccionar virus resistentes al SARS-CoV-2», destaca el español Adolfo García-Sastre, profesor de virología del Monte Sinaí, quien ha sido un colaborador clave de este estudio.