Las piezas del puzle del alzhéimer empiezan a encajar. Tras más de 20 años sin avances terapéuticos relevantes, hoy los expertos coinciden en que esta situación está cambiando, y que las décadas de investigación, por fin, están dando sus frutos.

El descubrimiento no solo de uno, sino de dos tratamientos capaces de frenar la progresión de la enfermedad por primera vez en la historia y los progresos realizados en su detección y un mejor conocimiento de sus mecanismos biológicos llevan a los expertos a afirmar, en el Día Mundial de la enfermedad, que se celebra hoy, que estamos ante un cambio de paradigma en la investigación y el abordaje clínico del alzhéimer.

«Estamos en la senda adecuada y veo el futuro con optimismo, porque tenemos un conocimiento de la enfermedad mayor. No vamos a encontrar la cura a corto plazo, pero estos tratamiento son la punta de lanza de muchas otras vías terapéuticas», asegura Juan Fortea, miembro del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN). De forma parecida se expresa Pascual Sánchez-Juan, director científico de la Fundación CIEN: «Supone una prueba de concepto de que podemos intervenir el curso de la enfermedad. Es el gran avance. Llevamos mas de 20 años sin ningún medicamento y ahora tenemos dos, y muchos en investigación y desarrollo y cada vez mejores. Tendrán el recorrido que tengan, pero están abriendo camino». Incluso vaticina que, en un futuro no muy lejano, «podremos cronificar y mantener al paciente en estado funcional mucho tiempo».

Pero, como decíamos, no todo ha sido de color de rosa. Empezando por la frustrante falta de progresos y siguiendo con la controversia que ha venido también junto a la aprobación de estos primeros fármacos. Y es que no ha sido hasta este año que en Europa se ha dado el visto bueno al uso de ambos anticuerpos monoclonales: lecanemab (Leqembi, de Eisai y Biogen) aprobado en abril, y donanemab (Kisunla, de Lilly) que en julio recibió el OK de la EMA y se espera su aprobación definitiva por parte de la Comisión Europea este mismo mes.

Ambos fármacos forman parte de una nueva generación de tratamientos que actúan sobre los mecanismos biológicos de esta enfermedad, marcando un giro en el enfoque terapéutico tradicional, que se centraba únicamente en el alivio sintomático. Sin embargo, la EMA ha tardado 2 años en seguir los pasos de su homóloga estadounidense en el caso de lecanemab, que rechazó en marzo de 2024; algo que se repitió en marzo de este año con donanemab, del que también emitió una opinión negativa. Pero, como celebra Fortea, «rectificar es de sabios y celebro la decisión de la EMA. Todas las agencias reguladoras del mundo, no solo la FDA, ya lo habían aprobado. El lío lo hemos tenido en Europa. Son medicamentos complejos, que tienen efectos secundarios, no hay que ocultarlo, como edemas o sangrado cerebral, lo que hacen que tengamos que monitorizarlos muy cercanamente, pero los que los estudiamos pensamos que son manejables».

«Ahora que ya tenemos mucha experiencia no parece que estos efectos sean distintos que en los ensayos y el balance riesgo-beneficio es positivo, –coincide Sánchez-Juan–,y demuestran efecto de clase, porque hacen mas o menos lo mismo, tienen resultados robustos y estadísticamente significativos con muchos pacientes. En ese sentido no hay ninguna controversia. Esta viene del tamaño del efecto de cómo reducen el curso de la enfermedad, en torno a un 30%. Hay quien dice que tiene una importancia clínica alta y otros no, ese es el debate, porque el seguimiento es solo de 18 meses. Un 30% en ese tiempo puede ser mucho o poco según quien diga. Otra traba es su precio, ya que son caros».

En cuanto al perfil de los pacientes que podrán usarlos, «al principio se van a poder beneficiar pocos, porque está indicado en deterioro cognitivo ligero, y porque hay muchas contraindicaciones. En EE UU solo el 5-15% de aquellos en fases iniciales de la enfermedad pueden recibirlos. Es lo que pensamos que va a pasar en España también. Y, aunque no todos se puedan tratar con ellos, los cambios que se van a producir en su atención van a beneficiar a todos los pacientes», indica Fortea. Y es que este cambio de paradigma, que viene de la mano de los nuevos fármacos, implicará la necesidad de hacer modificaciones en el sistema sanitario para abordar el alzhéimer de una forma totalmente distinta a como se hace a día de hoy, empezando por poner el foco en su detección temprana, la aplicación de pruebas diagnósticas para su tratamiento.

Este cambio de paradigma conllevará modificaciones en el sistema sanitario

Y es que a día de lo «normal» sigue siendo diagnosticarlo solo por sus síntomas clínicos y hablando con el paciente, pero si analizas la sensibilidad de ese método con autopsias se ve que hasta 30% de los diagnósticos son erróneos. «Eso es inaceptable», afirma el director científico de la Fundación CIEN. De hecho, esta falta de especificidad en su detección ha podido lastrar buena parte de la investigación y ser la causa del fracaso de muchos ensayos en los últimos años al incluir, casi con toda seguridad, pacientes que, aunque presentaban deterioro cognitivo, no tenían alzhéimer.

Y aunque existían pruebas con marcadores de líquido cefalorraquídeo (mediante punción lumbar) con una especificidad mayor del 95% y, posteriormente con PET, (también con una especificidad altísima), el problema es que no son escalables pues no se pueden hacer de forma masiva por ser caras e invasiva, lo que ha limitado su aplicabilidad. «No se usan porque no había tratamientos específicos y muchos decían: “Para qué un diagnostico más concreto si mi actitud no va a cambiar mucho”. No estoy de acuerdo, pero esto ha sido la tónica», lamenta Sánchez-Juan.

Biomarcadores

Por suerte, en este área también se ha avanzado mucho en los últimos cinco años gracias a las determinaciones en sangre (análisis) que detectan estas mismas proteínas con técnicas ultrasensibles.

Como la p-tau 217, un marcador sanguíneo que establece el riesgo de enfermedad de alzhéimer en individuos cognitivamente sanos. «Es la que mejores resultados está consiguiendo, la que nos da mayor sensibilidad. En algunos hospitales se esta empezando a usar como un screnning porque si es negativa descarta EA. Dentro de un contexto de investigación clínica. Esta empezando a permear, pero aún no está en la cartera de servicios», indica Fortea.

Lo que está claro es que una prueba tan sencilla como un análisis de sangre facilitará el diagnostico precoz, que se podría hacer incluso en primaria, y también su tratamiento. «Su manejo va a cambiar mucho», asegura Sánchez-Juan.

Este tipo de prueba será imprescindible cuando se empiecen a usar los fármacos antiamiloides, porque van contra una diana molecular y han de usarse en fases precoces. Pero otro avance es que esta no es la única vía de acción contra el alzhéimer. Así, en el punto de mira de los investigadores hay ahora tres dianas terapéuticas: la amiloide (contra la que van dirigidos los fármacos actuales), la proteína TAU, la y la inflamación.

«Se están desarrollando pruebas de concepto de fármacos antiTAU dirigidos a frenar esta parte de la enfermedad, que es muy importante, sobre todo en quienes tienen síntomas, y parece que retrasan la enfermedad. Se ha visto con pocos pacientes, pero es la siguiente buena noticia que está en camino. Si pueden llegar a estadios clínicos y demuestran que frenan esta señal podremos llegar a las terapias combinadas, que son el futuro de estas enfermedades», explica Sánchez-Juan, que esta semana ha celebrado el congreso de la Fundación CIEN. «Que no haya una sola causa hace que tengamos una aproximación más compleja del diagnóstico y el tratamiento. Y este deberá ser un cóctel. Habrá que dar los antiamiloides y habrá que tratar taupatía, inflamación y dar tratamiento más personalizado», continúa.

Lo que está por venir

Mientras tanto, se trabaja en otras áreas como nuevas formulaciones de los fármacos ya aprobados, versiones mejoradas que hagan más fácil su aplicación y bajen el coste. Ya han empezado formas subcutáneas que se lo puede poner en casa. También se están realizando cambios en la escalada de las dosis para reducir el riesgo de efectos secundarios que, a su vez, los van a hacer mas costefectivos.

Otro avance, además «made in Spain», es el estudio Scape AD de la Fundación CIEN junto a grandes hospitales de España. A una cohorte de mil individuos sanos con problemas de memoria, pero sin demencia, les harán tests de plasma, líquido cefalorraquídeo y marcadores digitales para ver cuál ayuda mas en el diagnostico ultraprecoz. El fin: poder detectar a estos pacientes para cuando tengamos los fármacos, ya que lo ideal es darlos lo antes posible. Es el proyecto más grande financiado en España por el Carlos III. «Estamos acabando el reclutamiento este año y creemos que nos va a poner en la vanguardia. Vamos a empezar a hacer determinaciones de plasma y a principios 2026 tendremos primeros resultados», cuenta Sánchez-Juan.

Parece que por fin, como señala Fortea, «el alzhéimer ha entrado en el siglo XXI».