Una alternativa a las "tijeras" de ADN permite cambiar genes completos

Desde hace más de una década conocemos las ventajas y bondades de la técnica CRISPR, también conocida como "tijeras moleculares" porque utiliza proteínas para cortar el ADN. Estos sistemas se encuentran de forma natural en las bacterias, que utilizan CRISPR para defenderse de invasores, como los virus: cortan el ADN y copian una estructura sana para pegarla en el espacio vacío.

A menudo se ha comparado el ADN con un sistema de bloques de lego de cuatro colores distintos que responden a la citocina, la adenosina, la guanina y la tiamina. La combinación de estos bloques permite construir los diferentes organismos biológicos… en términos básicos. Pero, al igual que en el juego de construcción, reemplazar un ladrillo por otro puede alterar a la larga el equilibrio de todo el sistema. Una solución posible es, en lugar de reemplazar un solo ladrillo, cambiar áreas enteras. Y eso es lo que hace un nuevo sistema de edición genética publicado en Science.

Al igual que con CRISPR, este nuevo editor genético también se ha tomado prestado de las bacterias pero, en lugar de cortar el ADN, traslada grandes secciones de una ubicación a otra de forma muy específica. Estos sistemas, denominados transposasas asociadas a CRISPR (CAST, por sus siglas en inglés), se conocen desde 2017 y actúan como un mecanismo para que los "genes saltarines" se desplacen, ya sea dentro del ADN de la misma célula o hacia los genomas de otras células.

Las CAST son atractivas para la edición genética porque, a diferencia de las tijeras moleculares, no cortan el ADN y, por lo tanto, no dependen de la maquinaria celular para reparar el tramo que ha sufrido el corte. Este proceso de reparación dificulta la adición de nuevo ADN al genoma, en parte porque puede introducir mutaciones no deseadas.

"Una sola enfermedad genética puede estar causada por muchas mutaciones diferentes en ese gen – explica Isaac Witte, de la Universidad de Harvard y coautor principal del estudio–. Por ejemplo, la fibrosis quística puede estar provocada por más de 2000 mutaciones diferentes en un gen específico. Tratar este tipo de afecciones con edición genómica a menudo requiere muchos enfoques específicos para cada mutación. Esto supone mucha mano de obra, y también un gran esfuerzo desde el punto de vista regulatorio".

Las CAST, en cambio, evitan este problema. Gracias a ello sería posible integrar genes completos en el ADN humano. Esto podría conducir, en el futuro, a un mejor método para tratar enfermedades genéticas provocadas por diversas mutaciones.

Hasta ahora, este enfoque se ha probado únicamente en células humanas en el laboratorio. Pero si se demuestra su seguridad y eficacia para los pacientes podría ofrecer una alternativa a las herramientas de edición genética que se centran únicamente en "errores tipográficos" específicos del ADN. En lugar de corregir una sola mutación, la nueva técnica introduciría una copia funcional del gen en las células de una persona.

Pese a las buenas noticias, hay algunos detalles que el equipo de Witte debe ajustar todavía: las CAST presentes de forma natural en las bacterias no se adaptan bien a las células humanas.

Para evitar esto, los científicos utilizaron una bacteria específica (Pseudoalteromonas), que, en estudios previos, había mostrado una actividad mínima en células humanas. Posteriormente, usaron un enfoque experimental llamado PACE para acelerar la evolución de ese CAST, introduciendo nuevos ajustes en el sistema en cada ronda sucesiva.

Una eficiencia 200 veces mayor

Mediante este proceso, el equipo desarrolló un nuevo CAST que podía integrar ADN en células humanas con una eficiencia 200 veces mayor.

"Se necesitaron más de 200 horas en PACE, lo que equivale a varios cientos de generaciones evolutivas, para llegar a este resultado –explica Witte–. El mismo proceso habría llevado años con métodos más convencionales. El CAST evolucionado, denominado evoCAST, incluye 10 mutaciones clave necesarias para su correcto funcionamiento en células humanas. Sin embargo, el sistema funciona mejor en algunos tipos de células que en otras, y se necesitará más investigación para comprender por qué".

El equipo evaluó la eficacia de evoCAST en regiones del genoma que portan genes mutados en ciertas enfermedades, como la anemia de Fanconi, el síndrome de Rett y la fenilcetonuria. Los resultados mostraron que evoCAST funcionaba en aproximadamente entre el 12 % y el 15 % de las células tratadas. Si bien es probable que no se necesite una eficacia del 100% para tratar enfermedades genéticas, señala el estudio, la eficacia exacta necesaria para curar una afección determinada probablemente varía.

Los autores también probaron evoCAST como método de edición de células inmunitarias utilizado en la terapia de células CART, un tratamiento contra el cáncer, y descubrieron que era igualmente eficaz para ese propósito. Esto plantea que este enfoque de edición genética podría usarse no solo dentro del cuerpo humano, sino también en el laboratorio para fabricar este tipo de terapias celulares.

Dicho esto y probado el propósito médico de terapias genéticas como estas, también hay que tener en cuenta su "lado oscuro": ¿qué pasaría si estas manipulaciones genéticas se utilizan con otros fines, unos que no tienen que ver con lo estrictamente médico? Para responder a ello habrá que esperar, aunque no sabemos cuánto. O quizá ya esté pasando.