Cáncer

Hallan una solución cuando la inmunoterapia no responde al cáncer de pulmón más frecuente

Biólogos del Instituto Tecnológico de Massachusetts descifran cuándo y por qué las células inmunitarias no responden

Cáncer de pulmón
Cáncer de pulmónDreamstimeDreamstime

Atacar un tumor con las propias células T del organismo es uno de los mecanismos más prometedores con los que cuenta la Oncología para hacer frente a algunos tumores. Sin embargo, no siempre funciona, ya que en algunos casos las células T resistentes a la terapia se agotan y dejan de enfrentarse al cáncer. Pero una nueva investigación de biólogos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, demuestra que las células T se vuelven realmente disfuncionales mucho antes de entrar en el tumor, según publican en la revista científica «Science Immunology».

El cáncer de pulmón de células no pequeñas(CPNM)es el tipo más común de tumor de pulmón. Algunos pacientes reciben una terapia denominada bloqueo del punto de control inmunitario (BPCI) que ayuda a eliminar las células cancerosas al revitalizar un subconjunto de células inmunitarias llamadas células T, que están «agotadas» y han dejado de funcionar. Sin embargo, sólo un 35% de los pacientes responden a la terapia BPCI. El laboratorio de Stefani Spranger, miembro del Departamento de Biología del MIT, explora los mecanismos que subyacen a esta resistencia, con el objetivo de inspirar nuevas terapias para tratar mejor a los pacientes con CPNM. Y los resultados resultan prometedores, ya que en un nuevo estudio, el equipo dirigido por Brendan Horton, postdoctorado del laboratorio de Spranger, revela qué es lo que hace que las células T no respondan al BPCI, y sugiere una posible solución.

Los científicos pensaban que las condiciones dentro de un tumor eran las responsables de determinar cuándo las células T dejan de funcionar, pero los nuevos experimentos de Horton demuestran que algunas células T resistentes al BPCI dejan de funcionar incluso antes de entrar en el tumor. En realidad, estas células T no están agotadas, sino que se vuelven disfuncionales debido a los cambios en la expresión génica que surgen al principio de la activación de una célula T, que se produce en los ganglios linfáticos. Una vez activadas, las células T se diferencian en determinados estados funcionales, que se distinguen por sus patrones únicos de expresión génica.

La noción de que el estado disfuncional que conduce a la resistencia al BPCI surge antes de que las células T entren en el tumor es bastante novedosa, dice Spranger, profesor de desarrollo profesional Howard S. y Linda B. Stern, miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer, y autor principal del estudio. “Demostramos que este estado es en realidad una condición preestablecida, y que las células T ya no responden a la terapia antes de entrar en el tumor”, advierten los investigadores. En consecuencia, explican que las terapias con BPCI que actúan revigorizando las células T agotadas dentro del tumor tienen menos probabilidades de ser eficaces. Esto sugiere que la combinación del BPCI con otras formas de inmunoterapia que se dirigen a las células T de forma diferente podría ser un enfoque más eficaz para ayudar al sistema inmunitario a combatir este subconjunto de cáncer de pulmón.

¿Qué tumores son más resistentes?

Para determinar por qué algunos tumores son resistentes al BPCI, Horton y el equipo de investigación estudiaron las células T en modelos murinos de CPNM. Los investigadores secuenciaron el ARN mensajero de las células T que responden y las que no responden para identificar cualquier diferencia entre las células T. Para ello utilizaron una técnica llamada Seq-Well que permite elaborar rápidamente perfiles de expresión génica de células individuales, lo que permitió a Spranger y Horton obtener una visión muy granular de los patrones de expresión génica de las células T que estaban estudiando. Así, la técnica Seq-Well reveló distintos patrones de expresión génica entre las células T que responden y las que no responden. Estas diferencias, que se determinan cuando las células T asumen sus estados funcionales especializados, pueden ser la causa subyacente de la resistencia al BPCI.

Con ese hallazgo entre las manos, Horton y sus colegas decidieron ver si podían ayudar a las células T resistentes al BPCI a eliminar las células tumorales. Al analizar los patrones de expresión génica de las células T que no respondían, los investigadores observaron que estas células T tenían una menor expresión de receptores para ciertas citoquinas, pequeñas proteínas que controlan la actividad del sistema inmunitario. Para mitigar esto, los investigadores trataron los tumores de pulmón en modelos murinos con citoquinas adicionales. El resultado fue que las células T, que antes no respondían, fueron capaces de luchar contra los tumores, lo que significa que la terapia con citoquinas evitó, y potencialmente incluso revirtió, la disfunción.

En la actualidad, la administración de citoquinas a pacientes humanos no es segura, ya que pueden causar efectos secundarios graves, así como una reacción denominada “tormenta de citoquinas”, que puede producir fiebres graves, inflamación, fatiga y náuseas, tal y como se ha visto durante la pandemia de la Covid-19. Sin embargo, se está tratando de averiguar cómo administrar citoquinas de forma segura a tumores específicos. En el futuro, Spranger y Horton sospechan que la terapia con citoquinas podría utilizarse en combinación con el BPCI. “Esto es algo que potencialmente podría traducirse en una terapia que podría aumentar la tasa de respuesta terapéutica en el cáncer de pulmón de células no pequeñas”, avanza Horton.

Spranger está de acuerdo en que este trabajo ayudará a los investigadores a desarrollar terapias contra el cáncer más innovadoras, sobre todo porque los investigadores se han centrado históricamente en el agotamiento de las células T y no en el papel anterior que los estados funcionales de las células T podrían desempeñar en el cáncer. “Si las células T se vuelven disfuncionales en una fase temprana, la BPCI no va a ser eficaz, y tenemos que pensar de forma diferente y la terapia con citoquinas podría ser una vía terapéutica para los pacientes con CPNM más allá del BPCI”, concluyen los investigadores.