Investigadores españoles identifican el mecanismo que causa la cirrosis

La cirrosis hepática es una enfermedad mortal todavía ampliamente desconocida, en gran parte debido a la falta de un modelo animal en el que poder estudiarla. El Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Nabil Djouder, ha creado el primer ratón genéticamente modificado que desarrolla cirrosis hepática equiparable a la humana, y ha logrado así identificar los mecanismos moleculares de esta enfermedad. “Conocer estos mecanismos moleculares ayudará a entender cómo la cirrosis hepática progresa a cáncer de hígado”, señala Djouder.

En la cirrosis el hígado se endurece y se vuelve fibrótico, como tejido cicatrizado. Esto se debe a la activación de un tipo de células llamadas fibroblastos. El nuevo trabajo explica cómo estas células entran en juego: cuando las células predominantes del hígado, los hepatocitos, no producen una proteína llamada MCRS1, los ácidos biliares –productos del hígado y componentes de la bilis- se acumulan en el hígado y activan los fibroblastos, que acaban produciendo la fibrosis.

El primer modelo animal que recapitula la cirrosis hepática humana se obtuvo de forma no buscada. El grupo del CNIO lleva casi una década estudiando la proteína MCRS1. Hace varios años descubrieron su relación con el metabolismo y con varios tipos de cáncer. Dado que el principal órgano responsable del metabolismo es el hígado, quisieron también analizar el papel de MCRS1 en las células hepáticas.

Una nueva vía para buscar tratamientos

Las investigadoras Amanda Garrido y Eunjeong Kim, primeras firmantes del trabajo que ahora se publica en la revista “Journal of Hepatology”, crearon un ratón modificado genéticamente de forma que sus hepatocitos no expresaran MCRS1, y observaron que desarrollaba alteraciones equivalentes a la cirrosis hepática humana. “Fue una sorpresa”, dice Djouder, que abrió “una oportunidad para estudiar los mecanismos moleculares de la cirrosis y su progresión a cáncer de hígado, e intentar así revertir la enfermedad”, añade.

“En efecto, entender por qué la falta de MCRS1 en los hepatocitos genera cirrosis ha supuesto desvelar un proceso hasta ahora desconocido como origen de la enfermedad, y abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas”, afirma Garrido.

La falta de MCRS1 en los hepatocitos altera el flujo de los ácidos biliares, y estos ácidos activan en los fibroblastos un receptor molecular, llamado FXR, que actúa como el interruptor que pone en marcha el proceso de la cirrosis. “Esta cadena de eventos es central y universal en el desarrollo de la cirrosis hepática”, dice Djouder. “Actuar sobre esta vía tendría implicaciones importantes para el tratamiento de la cirrosis”.

Además, estos datos revelan una función previamente desconocida de MCRS1 en la regulación de la expresión de los genes en lo hepatocitos y en el mantenimiento del funcionamiento normal del hígado.