Descubren cómo "escapan" los tumores más agresivos de los efectos de la inmunoterapia

La revolución de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer comenzó hace una década, con la aprobación del primer anticuerpo monoclonal de la familia de los llamados inhibidores de puntos de control del sistema inmunitario frente al melanoma avanzado. Desde entonces, esta herramienta terapéutica basada en potenciar la capacidad del sistema inmunitario del paciente para identificar y destruir las células cancerosas, ha evolucionado en distintas estrategias, que tienen en común su capacidad para obtener resultados de supervivencia libre de progresión que no se habían visto antes en Oncología.

Sin embargo, existen aún muchos tipos de tumor para los que la inmunoterapia ofrece resultados residuales, entre ellos el propio melanoma. El por qué de la resistencia de algunos cánceres al efecto de los tratamientos más innovadores es un interrogante clave para la comunidad científica.

De ahí la relevancia de investigaciones como la que publica esta semana la revista Nature Cancer, llevada a cabo por el Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). El trabajo desvela un mecanismo con el que los melanomas y otros tumores agresivos evitan que el sistema inmunitario los reconozca y ataque. Liderado por la científica Marisol Soengas, el estudio ayuda además a entender por qué cuando el melanoma se disemina a otros órganos, dando lugar a las metástasis, a menudo desarrolla resistencia a la inmunoterapia convencional.

Tras realizar estudios en células, ratones y más de 150 bases de datos de pacientes, el equipo descubrió que las células de melanoma secretan una proteína, llamada Midkine, que reduce la cantidad de un tipo de células especializadas en el reconocimiento de los tumores, las dendríticas. Estas actúan normalmente como vigías en patrullas de defensa, identificando moléculas extrañas en patógenos como virus y bacterias, y también en tumores. Después, presentan esta información a otras células defensivas, los linfocitos T citotóxicos, para que eliminen a las células malignas.

En el caso de los melanomas, la proteína Midkine, no solo hace que se produzcan menos células dentríticas, sino que, además, reprograma las que hay para que, en lugar de detectar el tumor, favorezcan su desarrollo. "En este trabajo encontramos que Midkine actúa como escudo y acelerador al mismo tiempo: previene el reconocimiento y la eliminación de las células tumorales, y además facilita de forma activa que las células malignas progresen y se diseminen", explica Soengas, según recoge Ep. "Lo más relevante es que hemos comprendido cómo, a través de Midkine, el melanoma no solo apaga o deja frío al sistema inmunitario, sino que lo pervierte a su favor, contribuyendo de forma activa a que se disemine. Lo hace desde una fase muy temprana, y además a escala de todo el organismo. Esto complica el desarrollo de nuevas terapias", añade.

Recordemos que el melanoma es el cáncer de piel más agresivo y que más muertes causa en todo el mundo, y su incidencia sigue aumentando. Aunque sigue siendo más frecuente en personas mayores, en la última década se ha observado un incremento a edades más tempranas, lo que lo ha convertido en la segunda causa de muerte entre los 20 y los 40 años, después de los accidentes de tráfico.

Mejorar los resultados en tumores agresivos

Una vez descubierto cómo Midkine bloquea el sistema inmunitario, la investigación se orientó a analizar el impacto en los tratamientos. El grupo del CNIO demostró, en modelos animales, que al impedir la acción de esta proteína se mejora la eficacia de vacunas dirigidas a células dendríticas y se facilita la acción terapéutica de una de las formas más usuales de inmunoterapia, los inhibidores de punto de control inmunitario.

Los investigadores del CNIO también analizaron datos de grandes cohortes de pacientes, y encontraron una firma génica asociada a Midkine en células dendríticas, que se correlaciona con peor pronóstico no solo en melanoma, sino en otros tumores agresivos como los de pulmón, mama, endometrio, glándula suprarrenal y mesotelioma, entre otros. "Nuestros resultados sugieren que la inhibición de la proteína Midkine podría reactivar las células dendríticas y mejorar las terapias contra distintos tipos tumorales agresivos", destaca Soengas.