Empiezan a descifrar el "genoma oscuro", un mundo oculto que produce enfermedades congénitas y cáncer

En el ser humano hay unos 20.000 genes. Están formados por porciones denominadas exones, que si bien representan sólo el 1% de todo el genoma humano, son cruciales para la vida. Gracias a su secuenciación, por ejemplo, es posible predecir, diagnosticar y tratar enfermedades congénitas en niños críticamente enfermos. Se calcula que más del 80% de las mutaciones causantes de enfermedad conocidas están localizadas en los exones. De ahí que secuenciarlos sea una estrategia imprescindible para avanzar en medicina.

Sin embargo, la mayor parte de lo que queda por estudiar es un misterio. Es lo que se conoce como el "genoma oscuro". Por eso, los científicos están muy interesados en arrojar luz sobre estas regiones. ¿El último logro? Los investigadores del Centro Donnelly de Investigación Celular y Biomolecular de la Universidad de Toronto (Canadá) han hallado casi un millón de nuevos exones en el genoma humano. Un descubrimiento que impulsa el conocimiento sobre los procesos genéticos involucrados en enfermedades congénitas y cáncer.

Los resultados se publican en la revista Genome Research. Timothy Hughes, investigador principal del estudio y catedrático del Departamento de Genética Molecular de la Facultad de Medicina Temerty de la Universidad de Toronto, explica: "Hemos empezado a descifrar el genoma oscuro, descubriendo casi un millón de exones desconocidos hasta ahora mediante un método llamado captura de exones".

La técnica, dice, "consiste en un ensayo con plásmidos para encontrar exones en fragmentos de ADN de composición desconocida", explica Hughes, titular de la Cátedra de Investigación de Canadá sobre descodificación de la regulación génica y de la Cátedra John W. Billes de Investigación Médica de la Universidad de Toronto. "Aunque la técnica de captura de exones ya no se utiliza mucho, resultó eficaz cuando se combinó con la secuenciación de alto rendimiento para explorar todo el genoma humano", señala.

Los exones, aparte de lo ya explicado, son segmentos del genoma que pueden codificar proteínas para dirigir el desarrollo de los tejidos y los procesos biológicos del organismo. Y "casi ninguno de los exones recién descubiertos se encuentra sistemáticamente en los genomas de distintas especies", explica Hughes.

"Parecen aparecer en el genoma humano principalmente debido a mutaciones aleatorias. Esto demuestra que la evolución en los humanos implica mucho ensayo y error, probablemente, gracias al enorme tamaño de nuestro genoma", señala. Sin embargo, es útil documentar los exones mutados al azar dentro del genoma humano, ya que su traducción podría ser potencialmente dañina.

El 4% de los exones hallados relacionados con el cáncer

Los exones largos de ARN no codificante, que a menudo no tienen función conocida, se han relacionado con el desarrollo del cáncer. Y, de los aproximadamente 1,25 millones de exones conocidos y desconocidos que el equipo encontró mediante la captura de exones, casi el 4% eran exones de ARN no codificante largo.

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Además, los exones que residen dentro de intrones no codificantes, pueden mutar. Esto hace que el exón se incluya en un transcrito de ARN maduro, lo que puede provocar enfermedades. "Se trata de un estudio interesante que amplía nuestro conocimiento de las secuencias del genoma humano que pueden ser reconocidas como exones en el ARN transcrito", afirma Benjamin Blencowe, catedrático de Genética Molecular de la Facultad de Medicina Temerty de la Universidad de Toronto, que no participó en el estudio.

"Aunque el significado de la mayoría de los exones recién detectados no está claro, algunos de ellos pueden activarse en determinados contextos (por ejemplo, por mutaciones patológicas), por lo que es importante catalogarlos. Este estudio servirá además como un valioso recurso que facilitará los esfuerzos en curso dirigidos a descifrar el código de empalme (cuando los intrones se unen con los exones para generar el ARN maduro".

Una mayor comprensión de los factores que influyen en la inclusión de exones en el ARN maduro puede ayudar a mejorar programas como SpliceAI, una herramienta ampliamente utilizada para predecir sitios de empalme y empalmes aberrantes. SpliceAI puede entrenarse con nuevos datos, como los obtenidos en este estudio, para perfeccionar su capacidad de predicción.

"Nuestros datos de captura de exones contienen información biológicamente significativa que puede introducirse en SpliceAI y otros predictores de splicing para abrir nuevas vías de exploración del genoma oscuro", concluyen los investigadores.