La vacuna de Moderna y la semilla del despecho

¿Dónde están los coches voladores y por qué mis zapatillas no se atan solas? Regreso al futuro ha marcado las expectativas de toda una generación que no reconoce el mundo que le prometieron. El siglo XXI no es lo que muchos esperaban, simplemente porque no ha avanzado como la ciencia ficción sugería. Poco parece importar que en otros aspectos las películas y novelas se hayan quedado cortas, por algún motivo la decepción pesa más. La fusión fría, los cerebros positrónicos y las colonias en Marte todavía no existen, pero en cambio tenemos inteligencias artificiales capaces de componer música, dispositivos que pueden detectar deformaciones del espacio-tiempo y máquinas moleculares, más pequeñas que cualquier ficticio nanobot.

Puede que pienses que en parte es culpa de la gente por creer que la ciencia ficción es la voz de la ciencia, pero este efecto despecho existe mucho más allá de los libros, series y películas sobre futuros distópicos. A veces las promesas se ponen directamente en boca de los científicos y eso es lo que estamos viviendo. Solo la investigación científica nos sacará de estos tiempos del COVID-19, pero eso no significa que los vítores vayan a ir para ella. La prensa, las compañías farmacéuticas y los gobiernos necesitan dar grandes noticias cuanto antes y eso ha llevado a presentar como panaceas tratamientos y vacunas a los que les quedaba mucho por demostrar. Basándonos en los verdaderos datos, no es sorprendente que muchas investigaciones se truncaran o que todavía sigan esperando resultados concluyentes, pero si las juzgamos por lo que parecían prometer, parecen haber fallado a la población. ¿Dónde está la hidroxicloroquina o aquella maravillosa vacuna china? La falta de noticias definitivas hace que parezcan un fracaso, cuando sigue investigándose a un ritmo muy superior al que la ciencia acostumbra.

La vacuna de Moderna

Esta semana hemos vivido un caso paradigmático, el de la vacuna de ARN mensajero de la farmacéutica Moderna. El lunes 18, las redes empezaron a llenarse con noticias sobre la exitosa vacuna que, al parecer, había demostrado su eficacia más allá de toda duda. Parecía estar todo hecho y que pudiéramos afirmar que en unos meses la vacuna de Moderna fuera a estar al alcance de todos. Era una promesa clara, pero ¿era real? Para entenderlo es importante buscar la fuente original, el comunicado escrito directamente por Moderna. Curiosamente lo que en él se dice es bastante parecido a las buenas noticias que se estaban compartiendo en las redes. Tenía algunos detalles más, pero a grandes rasgos hablaba sobre su demostrada eficacia en sujetos vivos, sugería ser capaz de erradicar el virus de las vías respiratorias y prometía empezar la fase 3 en julio (la última antes de poder ser comercializada)

El comunicado no era especialmente extraño, daba la información que cualquier otra nota de prensa habría resaltado, porque en realidad, fue el contexto lo que hizo saltar la liebre. Nadie espera que un comunicado de prensa sea aséptico, es una forma de llamar la atención de los medios y se entiende que, sin faltar a la verdad, puedan resaltar las bondades de su producto y no hacer demasiado hincapié en sus defectos. Eso es lo esperable. No obstante, para que podamos hablar de evidencia científica necesitamos ver los datos, motivo por el que suele recurrirse a los estudios publicados para tener la información compleja. Sin embargo, todavía no se ha publicado nada sobre esta vacuna. De hecho, Moderna aun no ha publicado ningún artículo científico sobre las investigaciones que lleva a cabo en lo relacionado al coronavirus.

Esto no significa que oculten nada, como algunos sugieren. Simplemente vivimos tiempos extraños donde muchos recursos han sido redirigidos a avanzar y producir conocimiento útil. Muchos investigadores han cambiado su área de estudio para contribuir a la carrera contra la pandemia y dentro de esa redistribución de tareas es comprensible que no se haya priorizado publicar información. No obstante, compartir el resultado de las investigaciones es fundamental para que podamos trabajar como un equipo, ahorrarnos probar ideas ya descartadas o que encontremos nuevos enfoques al trabajo de otros. De hecho, otras empresas en una situación extremadamente parecida, como CanSino Biologics of China, están publicando correctamente los resultados de sus vacunas. Así pues, aunque la falta de publicaciones de Moderna no es lo ideal, es comprensible en un momento como este.

En cualquier caso, falta esa información. Los datos estadísticos que permitan saber qué grado de validez tienen sus resultados o qué valores exactos han utilizado para determinar que un individuo estaba curado. Entonces, ¿qué sabemos realmente?

Lo que realmente sabemos

Lo que Moderna ha hecho es un ensayo clínico de fase 1, en ellos se valora la toxicidad y los efectos secundarios de un fármaco en un número reducido de personas y eso es todo. Estricta e independientemente del resto de cosas que midan, no se puede afirmar nada sobre efectividad o eficacia a partir de un ensayo clínico de fase 1. Para mostrar hasta qué punto los estudios tienen limitaciones sobre qué pueden afirmar, existen estudios de superioridad para demostrar que un fármaco es mejor que otro, y estos son diferentes de los estudios de no inferioridad, que como mucho, solo pueden afirmar que un nuevo fármaco no es inferior a otro. Así de restringida es la información que un tipo de estudio puede ofrecer, y los ensayos clínicos de fase 1 solo hablan sobre toxicidad.

En este caso se está probando una vacuna de ARN mensajero, en concreto la mRNA-1273. En ellas, en lugar de introducir el virus atenuado, inactivado o fragmentos de este, se introduce una parte de su material genético. El fragmento seleccionado en este caso es que guarda la información para construir sus características protuberancias, las espículas. Estas están formadas por la proteína S, la encargada de unirse a nuestras células. Sin ella el virus es incapaz de infectarnos y por lo tanto es más difícil que, por mucho que el virus mute en un futuro, cambie esta estructura, pues lo más probable es que terminara perdiendo su función y condenando al virus. Una de las ventajas de este tipo de vacunas es que no pueden producir la enfermedad, ya que el virus está incompleto. No obstante, también tiene un gran inconveniente, aunque Moderna es de las empresas más familiarizadas con este tipo de productos, todavía no ha conseguido desarrollar ninguna vacuna de ARN mensajero, así que se está trabajando especialmente a oscuras.

En este caso se probaron tres dosis, 50, 100 y 250 microgramos, cada una con un grupo de 15 sujetos (45 en total) cuyas edades oscilaban entre 18 y 55 años. Tras la primera inyección, el grupo de 250 microgramos mostró efectos secundarios que obligaron a detener este brazo del estudio. No obstante, los otros dos grupos toleraron bien la dosis y se les aplicó una segunda inyección. Los sujetos fueron seguidos durante 43 días desde la primera inyección y los presentaron escasos efectos secundarios (siempre leves) como: enrojecimiento y picazón.

En realidad, carecemos de los datos exactos que cualquier artículo científico expondría, pero dado que sus resultados han sido validados por las instituciones competentes para aprobar el inicio de la fase 2, podemos confiar en la rigurosidad de estos. No obstante, hay una vuelta de tuerca más. El número de sujetos es suficiente para una fase 1 y los leves efectos secundarios son tolerables, pero 43 días es muy poco, permitiendo controlar solamente los efectos a corto plazo de la vacuna. En condiciones normales habría hecho falta mucho más tiempo de seguimiento, pero Moderna ha solicitado, debido a la situación que vivimos, una vía rápida. El estudio clínico de fase 1 realmente no ha terminado, pero esta vía permite presentar resultados intermedios del estudio para ir comenzando la fase 2 mientras la 1 continúa. De hecho, si en cualquier momento se empiezan a ver efectos secundarios graves en los sujetos de la fase 1, la 2 se tendrá que detener de inmediato.

Esto es crucial para entender el estado real de la vacuna, porque es lo que realmente sabemos, todo lo demás es especulación.

Lo que no sabemos

Como ves no hemos hablado de si es capaz de actuar sobre el virus, aunque esa es posiblemente una de las consignas que más se han extendido estos días al hablar de Moderna. El motivo es que, en su propia nota de prensa, indican que han estudiado el nivel de anticuerpos en sangre que mostraban sus sujetos en el día 43 de seguimiento. Según rezan, sus niveles de anticuerpos eran iguales o superiores a los que presentaban quienes habían superado realmente por la enfermedad. Sumado a esto, la nota de prensa afirma que estos anticuerpos son funcionales y bloquean al virus, impidiendo que infecte a las células. Una actividad que ha sido comprobada en cuatro sujetos del grupo de 50 microlitros y otros cuatro del de 100. Puede que estrictamente estos datos sean ciertos, nadie lo cuestiona, pero lo que también está claro es que de aquí no se puede extraer ninguna conclusión.

Los principales problemas son tres. En primer lugar, el número de sujetos. Ocho personas son absolutamente insuficientes para demostrar o siquiera sugerir que un tratamiento pueda ser efectivo. Las primeras pistas al respecto las dará el ensayo clínico de fase dos, que necesitará reunir a varios cientos de personas (Moderna sugiere estudiar a 600) y serán confirmadas solamente por el ensayo clínico de fase 3, que tratándose de una vacuna debería de contar una generosa cantidad de miles de personas. Lo que pueda medirse en ocho personas es, a todas luces, irrelevante.

Para hacernos una idea, podemos entender esto como una barra de descarga. Todos hemos bajado de internet algún que otro archivo pesados. Cuando la conexión es mala pueden tardar horas o incluso días en finalizar la descarga y, por experiencia, sabemos que puede torcerse en cualquier momento, por lo que cruzamos los dedos para que no se vaya todo al garete, sobre todo cuando vemos que se acerca al final, en torno al 90%. Hasta llegar al 100% no podemos confiarnos. En el caso de los ensayos clínicos sucede igual, y afirmar que algo funciona porque ha sido probado en 8 sujetos cuando necesitará como poquísimo ser probado en 1000 personas, es como dar por hecho que una descarga saldrá bien cuando llevamos un 0,8% de la misma. No tiene sentido, por mucho que todos busquemos noticias para ser optimistas. Hay quien, a tenor de esto, sugiere que solo han reportado los 8 casos favorables de los 30 sujetos que recibieron ambas inyecciones, pero lo más probable es que se deba simplemente a que esta prueba es lenta y no ha dado tiempo de hacérsela a más indivíduos.

El segundo problema de la afirmación es que no se indica qué niveles de anticuerpos en sangre consideran que tienen quienes ya han pasado la infección. Sabemos que estos cambian notablemente entre individuos, motivo por el que no todos parecen desarrollar memoria inmunitaria. Dicen que se trata de “lo normal”, pero sin números ese concepto vale poco y los médicos lo sabemos bien porque todo el mundo bebe y fuma “lo normal”. Así pues, el dato es ambiguo, y en este caso la falta de números no puede ser pasada por alto con un voto de confianza, porque no forma parte de los datos que han de ser verificados para conceder el paso a la fase 2. No tenemos ninguna garantía.

Del mismo modo podemos preguntarnos qué edades están comparando. Aunque sabemos que las edades del estudio están entre 18 y 55 no conocemos cómo se reparten, pero supongamos que están equilibradas y la media y la mediana de edad rondan los 36,5 años. Esto es bajísimo comparado con la media real de la población afectada, que como sabemos, está mucho más cerca de la tercera edad. Así pues, siendo más jóvenes lo sujetos del estudio, es esperable que produzcan más anticuerpos que los verdaderamente infectados, mucho mayores de media. Una vez más, esto no quiere decir que se haya hecho mal, sino que no sabemos cómo se ha hecho y ese matiz puede cambiarlo todo..

Finalmente tenemos un tercer problema. Cuando se apunta a que los anticuerpos son funcionales porque bloquean el acceso del virus a las células ¿cómo se ha experimentado esto? Hasta donde sabemos, no se ha probado en el cuerpo de los sujetos de estudio, inoculándoles el virus, sino que se ha hecho in vitro, posiblemente extrayendo el suero con anticuerpo de los sujetos y viendo cómo afecta al virus en un cultivo. Esto directamente no forma parte de un ensayo clínico, al menos no de forma estricta. Es metodología propia de un ensayo preclínico, interesante y útil, pero con un grado de evidencia extremadamente bajo.

De hecho, está al nivel de otro estudio que nombran donde la vacuna fue capaz de erradicar los virus del tracto respiratorio de unos ratones. Se trata de otro preclínico y, al igual que el in vitro, no parecen haber sido publicados, por lo que en cuanto a la ciencia se refieren pueden ser verdad o estar cargados de fallos metodológicos, por lo que se vuelven afirmaciones poco relevantes de las que no tenemos ninguna seguridad. No obstante, aunque la afirmación fuera totalmente correcta habría un problema más, extrapolar información de ratones a humanos es un salto mortal con triple tirabuzón, normalmente falla. Es una buena aproximación, sobre todo para descartar cosas, pero no tanto para confirmar. De hecho, la enorme mayoría de fármacos fracasan al pasar de la fase preclínica con animales a la fase 1 y 2.

Así pues, esta es la verdadera situación, optimista pero no basada en promesas científicas de ningún tipo. Afirmando solo aquello que de verdad se puede afirmar y sin poner en riesgo la credibilidad de la ciencia. No obstante, queda un último punto que es el que más ha llamado la atención: las fechas.

El factor tiempo

Desde el principio de la pandemia se ha indicado que no es esperable obtener una vacuna en menos de un año o un año y medio desde que empiece a investigarse. El motivo es que normalmente estamos hablando de tiempos de desarrollo que pueden durar más de una década. No solo hay que diseñar teóricamente el fármaco, sino que hará falta probarlo en ensayos preclínicos y pasar por todas las fases de los clínicos, paso a paso y sin escatimar en tiempo. En una vacuna es muy valioso conocer sus efectos a largo plazo, precisamente por su utilidad preventiva y eso es algo que solo puede conseguirse esperando, observando largo tiempo a los sujetos para ver cómo se desarrolla todo. Una vez terminado esto, queda sumar todo el tiempo de burocracia, la producción y la distribución del producto. Es una tarea titánica que no está en nuestras manos acelerar. Aplicar trucos como la vía rápida o apostar desde ya por producir y dejar en stock una vacuna no testada, ayudan a agilizar los plazos, pero el tiempo de observación no puede reducirse arbitrariamente, ese es el problema.

Partiendo de esta idea, no sería descabellado tener la vacuna de Moderna saliera al mercado a finales de este año o del que viene, aunque eso supondría que no sufrieran ningún inconveniente. Es como calcular cuánto te llevará llegar al trabajo si tomas todos los semáforos en verde. Sabes que es poco probable, pero es posible, por supuesto. No obstante, hay algo que sí que escama a los expertos. En su nota de prensa, Moderna sugiere que pasará a fase 3 en julio. Pensemos que acaban de concederle la fase 2 y que para comprobar la efectividad de una vacuna hacen falta seguimientos más largos que para su toxicidad.

No obstante, imaginemos que vayan a seguir a sus sujetos tan solo durante 43 días, igual que en su fase 1 (menos tiempo sería muy difícil de justificar). Obviemos que seleccionar a los pacientes, citarles para todos los controles necesarios antes de la administración, recoger los datos, hacer las pruebas, analizar toda la información, redactar un informe completo para presentar a las autoridades y que estas lo acepten concediendo una fecha para empezar la fase 3 también lleva tiempo. Si absolutamente toda su fase dos durara 43 días (algo realmente imposible) y la hubieran empezado a finales de esta misma semana, entonces podríamos afirmar que la fase 3 empezaría en julio, pero recordemos que hemos infraestimado el tiempo de seguimiento y obviado cualquier otro plazo necesario para completar la fase. De cualquier otro modo es extremadamente probable que, como pronto, nos pongamos en agosto.

Lo cierto es que julio, una vez más, suena a una estimación muy optimista y poco cauta, que es precisamente lo que está dañando ahora mismo la imagen de la ciencia y por lo tanto del valiosísimo trabajo que la misma Moderna está realizando. Pero entonces ¿para qué estas prisas?

¿Una estrategia?

Al filtrarse la información de una prometedora vacuna contra el coronavirus, muchos inversores decidieron comparar acciones de la compañía como una apuesta, pues si realmente consigue sacar su vacuna al mercado la empresa crecerá notablemente y sus acciones se revalorizarán. Las acciones subieron como la espuma y Moderna estaba de enhorabuena. Sin embargo, las sospechas suscitadas por su manera de dar la información hicieron crecer la desconfianza y el pulso entre quienes abandonaban el barco y quienes decidían apostar por la compañía ha convertido el gráfico de su cotización en bolsa en una verdadera montaña rusa. En especial a raíz de que se juntaran ambos factores y se atribuyera la ambigua forma que han tenido de exponer alguna información con la intención de que la atención mediática les ayudara a crecer en los mercados. El motivo es sencillo, es más fácil que inviertan en ti cuando prometes resultados a corto plazo, ajustando las fechas hasta el límite de lo factible (o incluso más allá)

De hecho, es extraño que el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, que también participa en este ensayo, no haya declarado nada sobre los avances y se haya negado a responder a la prensa al respecto. Lo más posible es que se trate de la conducta cauta que la ciencia debe tener cuando las únicas pruebas sólidas son sobre la toxicidad y provienen de un estudio de fase 1 que, estrictamente, no ha concluido todavía.

En cualquier caso, hablar sobre el motivo por el que Moderna ha comunicado lo que ha comunicado como lo ha hecho entra en el terreno de la especulación, pero es que, aunque hubiera sido con motivos empresariales, podría tener su justificación. Podemos entender que las promesas vacías son una apuesta, el precio que hay que pagar para conseguir reunir los fondos que permitirán a la investigación seguir adelante. La grave situación en la que estamos viviendo nos empuja a buscar información inmediata, aunque sea precipitada, pero tenemos que entender que si jugamos a ese juego no podremos quejarnos cuando las fuentes se desdigan de sus promesas.

Las noticias exageradamente optimistas y la falta de soluciones han ido extendiendo el despecho. La credibilidad en la ciencia está en crisis y cuando los investigadores encuentren una solución para la pandemia, no serán aplausos lo que oiremos, sino un seco “ya era hora”.

QUE NO TE LA CUELEN:

• Es pronto para afirmar nada sobre la efectividad de la vacuna de Moderna.
• No obstante, parece prometedora en tanto que ya entra en fase 2 (a expensas de que la fase 1 concluya con éxito)

REFERENCIAS (MLA):

• “Moderna Announces Positive Interim Phase 1 Data For Its Mrna Vaccine (Mrna-1273) Against Novel Coronavirus | Moderna, Inc.”. Moderna, Inc., 2020, https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-positive-interim-phase-1-data-its-mrna-vaccine/.
• https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-positive-interim-phase-1-data-its-mrna-vaccine/
• Martínez Nieto, Concepción, and F Abad Santos. Ensayos Clínicos. Sociedad Española De Farmacia Hospitalaria, 2017. https://www.sefh.es/bibliotecavirtual/ensayos/Ensayos_clinicos.pdf