Butirato, el compuesto de la microbiota que potencia la terapia CAR-T

Investigadores del Hospital 12 de Octubre y de la Universidad Complutense, ambos de Madrid, han demostrado que una microbiota rica y diversa, especialmente abundante en bacterias productoras del compuesto denominado butirato, mejora la eficacia de la terapia CAR-T frente al linfoma no Hogdkin.

El estudio realizado en muestras de pacientes y modelo animal, sugiere que se podrían administrar nuevas terapias con probióticos o compuestos de butirato para complementar la inmunoterapia con el fin de mejorar la supervivencia.

La investigación ha utilizado datos y muestras de 84 pacientes con linfoma no Hodgkin de cuatro hospitales de España para estudiar su microbiota. Roberto García-Vicente, investigador del Grupo Hematología Traslacional del Instituto de Investigación i+12 del 12 de Octubre y primer autor del trabajo explica que «lo primero que hemos visto es que cuando estos pacientes reciben antibióticos, antes del tratamiento, se asocian con peores respuestas, confirmando lo encontrado en otros trabajos. Pero lo más relevante que hemos observado es una asociación entre la diversidad y la riqueza de la microbiota y la respuesta a las terapias CAR-T. Es decir, que los pacientes que tengan una microbiota más diversa y más rica son los que generan respuestas a más largo plazo».

A partir de aquí, los investigadores identificaron un grupo de bacterias cuya abundancia era mayor en los pacientes con buena respuesta a las células CAR-T. Concretamente de bacterias productoras de unas moléculas denominadas ácidos grasos de cadena corta y, especialmente uno llamado butirato.

El buriato se perfila así como un biomarcador que predeciría la respuesta del paciente a la administración de la terapia CAR-T pero, además, la investigación ha demostrado también en modelos in vitro y en ratones que podría mejorar la eficacia de las células CAR-T. Según el doctor García-Vicente «cuando los linfocitos CAR-T, que son unas células del sistema inmune del paciente modificadas en el laboratorio para reconocer al tumor, se exponen a esa molécula hay una mayor activación de los linfocitos y una mayor capacidad de eliminar el tumor».

María Linares, investigadora de la Universidad Complutense de Madrid, del Grupo de Hematología del Instituto de Investigación i+12 del Hospital 12 de Octubre e investigadora principal de este trabajo, que ha sido publicado en la revista científica Clinical Cancer Research, señala que aún faltaría hacer estudios clínicos para poder validar estos resultados, pero que “a priori pensamos que mejorar la dieta puede tener un beneficio importante en la respuesta a las terapias, en concreto a la terapia con CAR-T, administrar probióticos puede ser algo complementario y que pueda hacer que la terapia tenga una mayor eficacia y, por último, utilizar directamente los compuestos, como el butirato, que produce la microbiota o dar precursores para que esa microbiota pueda crear esos compuestos también podría tener un impacto muy importante. Creemos que hay mucho trabajo que hacer por delante pero que son resultados muy prometedores” concluye.

CAR-T y microbiota

Las células CAR-T se han convertido en una importante alternativa terapéutica para pacientes con linfoma no Hodgkin de células B en recaída o refractario, logrando tasas de remisión completa del 40-53%. A pesar de estos resultados alentadores, según la doctora Linares entre el 18 y 48% de estos pacientes no responden inicialmente al tratamiento y otros recaen en los primeros meses tras su administración. “Por esta razón, tenemos una necesidad urgente de identificar biomarcadores y factores asociados con la respuesta y el resultado para estratificar a los pacientes que podrían beneficiarse más de la terapia. Este estudio que publicamos se inserta en este contexto”.

El linfoma no Hodgkin de células B es un grupo de cánceres en los que los linfocitos B crecen de manera descontrolada en los ganglios linfáticos o en otros órganos. El linfoma no Hodgkin abarca un amplio espectro de subtipos, que va desde formas indolentes y de crecimiento lento hasta variantes agresivas o altamente agresivas que pueden evolucionar de manera rápida. Es uno de los tumores hematológicos más frecuentes, con una incidencia aproximada de unos 20 casos nuevos por cada 100.000 personas al año, y afecta sobre todo a personas de edad avanzada (la edad media al diagnóstico supera los 65 años). El tratamiento habitual combina quimioterapia e inmunoterapia. Aunque la supervivencia a 5 años es superior al 60 %, cuando los pacientes recaen o no responden al tratamiento inicial el pronóstico empeora, pudiéndose recurrir a un trasplante de médula ósea u otras combinaciones de inmuno-quimioterapia. En los últimos años, la introducción de células CAR-T y de anticuerpos biespecíficos ha mejorado de forma significativa los resultados en pacientes refractarios o en recaída.

La microbiota intestinal desempeña un papel fundamental en la formación, el desarrollo y la función del sistema inmunitario humano, por lo que se ha propuesto como biomarcador predictivo y como posible modulador del sistema inmunitario para mejorar la eficacia de la inmunoterapia. En particular, en diferentes investigaciones se ha demostrado que la microbiota intestinal es importante en el contexto del trasplante de células madre hematopoyéticas (más conocido popularmente como trasplante de médula ósea), y una menor diversidad bacteriana se ha identificado como un predictor de mortalidad tras el trasplante, aumentando también el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped. Recientemente se han publicado estudios prospectivos de pacientes tratados con células CAR-T que demuestran que el desequilibrio de la microbiota resultante de la exposición a antibióticos se correlaciona negativamente con resultados clave de las terapias con células CAR-T.