Investigación

Muestran la eficiacia de un nuevo medicamento en cáncer de pulmón resistente al tratamiento

El fármaco, que se encuentra en fases tempranas de estudio, va dirigido a la mutación KRAS G12C, causante del 25% de este tipo de tumores

células tumorales de un adenocarcinoma pulmonar
Células tumorales de un adenocarcinoma de pulmónCSIC

K-RAS, la mutación activadora de oncogenes Ras estará por siempre ligada al científico español que la descubrió, hace ya 45 años, Mariano Barbacid. Además de ser la primera familia de oncogenes jamás descrita, son los más frecuentes y los que inician muchos de los tumores más letales –pulmón, páncreas, colon–.

De ahí que la búsqueda de fármacos que inhiban estas proteínas se haya convertido en objetivo prioritario de la investigación- básica y clínica- frente al cáncer. Gracias a un mayor conocimiento genómico y molecular del cáncer, se han diseñado nuevas terapias dirigidas, que se adaptan a las características concretas del tumor de cada paciente de una manera más eficaz y con menos exposición a efectos tóxicos secundarios.

Sin embargo, desde 2018, y gracias a un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)- cuyo Grupo de Oncología Experimental dirige Barbacid-, se sabe que las células tumorales podrían desarrollar resistencias frente a los posibles inhibidores de Ras. Los científicos se centra ahora en entender los mecanismos celulares causantes de esta insensibilidad al tratamiento y en tratar de encontrar nuevas posibilidades farmacológicas.

Es el caso de un equipo científico del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en el Centro de Investigación del Cáncer (CIC-CSIC-USAL), liderado por el investigador David Santamaría, que esta semana ha hecho pública una investigación en la que demuestran la eficacia de una terapia dirigida en proceso de evaluación clínica sobre KRAS G12C.

Además, ha abierto una vía terapéutica para evitar la resistencia de tumores BRAF V600E, que, se encuentra por lo general en el melanoma, pero a veces también en otros tipos de cáncer, como cánceres de colon, recto, pulmón, tiroides, entre otros y es sinónimo de mal pronóstico. Por tratarse de una mutación menos común, ha sido menos estudiada.

Los estudios han sido publicados en Nature Communications y Cell Reports Medicine, respectivamente.

Resistencia sin causa justificada

Los primeros medicamentos específicos contra la mutación KRAS G12C se aprobaron en 2021 para su uso clínico y, desde entonces, diversos estudios han descrito alteraciones tumorales que podrían explicar la resistencia a los mismos en un 50% de los pacientes. El equipo de David Santamaría accedió a muestras tumorales tanto previas al tratamiento como durante el progreso de la enfermedad para compararlas.

"Por un lado, hemos encontrado evidencias que indican que estos mecanismos adaptativos son relativamente frecuentes y podrían ser la base molecular de una parte considerable de los tumores resistentes sin causa identificada hasta la fecha. Por otro, hemos demostrado en el mismo estudio que un nuevo medicamento dirigido contra KRASG12C, actualmente en proceso temprano de evaluación clínica, es efectivo y suprime la progresión tumoral causada por estos trastornos adaptativos que generan resistencia", explica Santamaría.

En un estudio paralelo, el equipo científico ha investigado también los mecanismos que inducen a la resistencia a fármacos dirigidos contra BRAF V600E. "Empleando modelos animales, hemos probado que fármacos inhibidores de esta enzima elevan el estrés oxidativo hasta umbrales letales que impiden la progresión tumoral y que retardan, en gran medida, la evolución de los tumores resistentes", añade.

La dificultad en la resistencia a medicación de ambas mutaciones, indica el investigador, radica en determinar el momento preciso e idóneo en el que los pacientes obtendrían un mayor beneficio al implementar un cambio de tratamiento. Estudios actualmente en curso están centrados en encontrar biomarcadores que puedan guiar en un futuro a los oncólogos clínicos.