El videojuego que podría cambiar la lucha contra el Covid-19

Foldit es un juego bien conocido por los biólogos moleculares. En él se aprovecha la capacidad de computación del cerebro de miles de jugadores para diseñar y entender la forma de las proteínas

Captura del videojuego Foldit mostrando la estructura terciaria de una proteína
Captura del videojuego Foldit mostrando la estructura terciaria de una proteínaFolditCreative Commons

Hay problemas demasiado grandes incluso para una máquina. Cuestiones que escapan a los supercomputadores más potentes de nuestro mundo, pero que un cerebro humano puede aproximar en cuestión de minutos. Bajo esta premisa nació hace años el videojuego Foldit. Un programa creado por la Universidad de Washington para resolver uno de los problemas más complejos de la biología molecular. ¿Qué forma tienen las proteínas?

Para ello, el videojuego se aprovecha de la capacidad de computación, no de los ordenadores en los que está instalado, sino del cerebro de los miles de personas que juegan a él. Hasta la fecha, Foldit ha cosechado éxitos verdaderamente asombrosos y desde hace unos meses ha reorientado parte del videojuego a que sus usuarios desarrollen moléculas que puedan servir como tratamiento de la COVID-19, ya sea impidiendo que el SARS-CoV-2 acceda a nuestras células o bloqueando la famosa tormenta de citoquinas. Tras un planteamiento digno de la ciencia ficción, la pregunta está clara ¿cómo es esto posible y qué tengo que hacer?

Foldit y la ciencia ciudadana

Este tipo de proyectos se engloban dentro de lo que conocemos como “ciencia ciudadana”. Esta busca hacer partícipe a la población de la investigación científica para resolver problemas que no precisan tanto de conocimiento como de fuerza bruta. Por ejemplo, a través de la computación distribuida, que toma prestada parte de la capacidad de cálculo de tu ordenador. O bien echando mano a la inteligencia colectiva pidiendo, por ejemplo, que un enorme número de gente clasifique imágenes de células tumorales y normales asumiendo que la mayoría acertarán si cuentan con una serie de criterios mínimos.

Cuando Foldit nació lo hizo precisamente como un proyecto de computación distribuida. Sus usuarios podían descargarse un fondo de pantalla dinámico donde veían cómo su ordenador iba doblando y dando forma a complejas moléculas. Sin embargo, los usuarios querían más.

Se trataba de proteínas, el amplísimo tipo de moléculas responsables de una parte crucial de nuestra estructura y nuestras funciones. Podríamos decir que las proteínas son quienes actúan. Cuando el coronavirus se une a nuestras células lo hace, por ejemplo, utilizando su proteína S que conforma las espículas (peplómeros) que revisten su superficie. Esta se acopla como una llave en una cerradura a las proteínas ACE2 que hay en la superficie de nuestras células y de ese modo, consigue acceder a ellas.

Ahora bien, imaginemos poder construir una proteína con la forma correcta para que se una a la llave esa (la proteína S) que tiene el coronavirus. Impediríamos que se uniera a nuestras células infectándolas. En ello se basa la búsqueda de nuevos fármacos, el problema es que imaginar una proteína así no es tan fácil. La forma de una proteína no se parece tanto a una escultura en arcilla como a un complejísimo trabajo de papiroflexia.

Papiroflexia extrema

Para hacernos una idea, estas proteínas están compuestas a su vez de unos bloques de construcción más pequeños, otras moléculas llamadas aminoácidos de las cuales contamos con cerca de una veintena. En un primer momento estos aminoácidos se unen unos a otros formando una larga cadena de bloques de construcción, como las cuentas de un collar. Es lo que se conoce como estructura primaria, la secuencia de aminoácidos que forman una proteína. Sin embargo, esto no se queda aquí. Algunas partes de la cadena empiezan a interactuar entre sí y a establecer uniones llamados enlaces de hidrógeno. Esto hace que la cadena se retuerza formando espirales llamadas hélices alfa y que produzca láminas beta, que podríamos imaginarlas como tiras de papel corrugado, doblado en zigzag. Es lo que conocemos como estructura secundaria.

No obstante, hay un tercer paso en este trabajo de papiroflexia: la estructura terciaria. En ella, la cadena se dobla sobre sí misma adoptando formas endiabladamente complejas. Puede parecer un gurruño, pero no nos engañemos, no se ha enredado al azar. Es cierto que, como el cable de tus auriculares, la proteína podría haberse doblado de billones de formas diferentes, haciendo que cada pliegue fuera más o menos anguloso o cambiando ligeramente las distancias entre ellos o la forma en que rota sobre sí misma. Sin embargo, a diferencia de tus auriculares, una cadena concreta de aminoácidos suele doblarse, en unas mismas condiciones, siempre exactamente igual.

Los distintos niveles de estructuración proteicos.
Los distintos niveles de estructuración proteicos.National Human Genome Research InstituteCreative Commons

Esa es la solución, la forma de plegar la proteína, la estructura terciaria que se deriva necesariamente de la estructura primaria. Como última vuelta de tuerca, algunas proteínas están compuestas por varias cadenas distintas de aminoácidos, cada una con su estructura primaria, secundaria y terciaria, pero que se unen para formar entre sí lo que se conoce como la estructura cuaternaria.

El problema es que, como hemos dicho, hay una cantidad desbordante de combinaciones posibles, tantas que para nuestros ordenadores supone un trabajo extenuante recorrer cada posibilidad hasta encontrar aquella más estable, la que supuestamente responde a la pregunta. Puede que por azar encuentren la respuesta pronto, pero también es posible que tarden años convirtiendo esta aproximación en algo claramente subóptimo. Pues bien, aquí es exactamente donde entras en juego tú.

El juego

Cuando se trata de elegir entre una infinidad de opciones posibles nuestro cerebro no es especialmente bueno analizando todas y cada una de ellas una por una. De hecho, nuestra memoria de trabajo a duras penas puede mantener en ella más de 3 o 5 conceptos simultáneamente para compararlos. Aunque, precisamente por eso, hemos tenido que aprender a “intuir” y seleccionar las opciones que nos parece, a bote pronto, que pueden dar un mejor resultado. Lo que realmente hacemos es buscar patrones, pequeñas pistas que una de las posibles opciones comparta con lo que, en nuestra experiencia, ha resultado antes. Normalmente ni siquiera somos conscientes de esa búsqueda de similitudes, pero parece ser que así es como funciona nuestro encéfalo.

Por eso (y por mucho más) podemos decir que nuestro cerebro es una máquina increíblemente eficaz de aproximar, de trabajar con poquísima información y a pesar de eso sacar conclusiones relevantes de ella. Así pues, Foldit decidió renovarse al más puro estilo de la idea original de la franquicia Matrix. Aunque no llegó a ver la gran pantalla, una de las opciones originales de las hermanas Wachowski para explicar las granjas de humanos que las máquinas habían creado en su ficción era esta, sugerir que las máquinas utilizaban nuestros cerebros como procesadores de información. No obstante, parece que la complejidad de la idea les hizo elegir una versión más sencilla donde éramos utilizados, básicamente, como pilas.

En este caso, para utilizar nuestro cerebro Foldit no necesita conectarnos nada al cráneo, y menos mal. Tan solo que juguemos. Si descargamos el programa veremos que en la pantalla de nuestro ordenador comienzan a aparecer multitud de rompecabezas. Estos consisten en cadenas de aminoácidos a medio plegar, con sus hélices, sus láminas y sus cadenas laterales a modo de pequeñas ramas que se separan de la secuencia de aminoácidos. Usando nuestro ratón podemos modificarlas, doblándolas y desdoblándolas para encontrar la estructura que nos de más puntos, lo cual viene a ser la forma en que el ordenador traduce cómo de bien empaquetada y de estable es la molécula que hemos creado.

La idea es que, por ejemplo, las láminas beta estén bien pegadas entre sí, dejando poco espacio libre, y que, por ejemplo, las cadenas laterales que se sienten repelidas ante la presencia de agua se queden agrupadas en el interior de la proteína, “protegidas”, exponiendo al exterior las cadenas laterales que se ven atraídas por el agua, simbolizadas en color azul. Trasteando y combinando podemos optimizar nuestra proteína, que es en realidad una proteína verdadera cuya estructura primaria y secundaria ha sido ya descubierta. Una vez estemos conformes con el resultado nuestra puntuación ocupará su posición en un ranking y los científicos tras Foldit tomarán las soluciones más aptas para estudiarlas y ver cómo de viables son.

Puede parecer algo fantasioso, pero lejos de una esperanza es una realidad. Foldit ha dado lugar a publicaciones muy interesantes y ha demostrado que los usuarios pueden aproximarse sorprendentemente a la verdadera estructura terciaria de proteínas que ya conocemos, incluso cuando estos no conocen absolutamente nada del campo de investigación. Esto supone unas posibilidades increíbles, sobre todo teniendo en cuenta lo mucho que desconocemos sobre la estructura terciaria de multitud de proteínas. Una persona puede pasarse su vida estudiando una proteína concreta e incluso doctorarse en ella, pero jubilarse sin haber visto nunca su forma terciaria, sin saber el aspecto que esta tiene. Por supuesto existen formas de más o menos “verlas” en lugar de tener que predecirlas, pero son caras y limitadas, como aquellas que dependen de la luz de sincrotrón.

Y si esto te sorprende, todavía hay más. Porque entre los puzles de Foldit hay un buen número de ellos donde eres tú quien ha de construir la proteína. Tienes que ir creando una capaz de unirse lo mejor posible a la superficie de otra que ellos te ofrecen, y entre aquellas con las que ahora puedes jugar está la famosa proteína S de los peplómeros que usa el SARS-CoV-2 para unirse a tus células. Las opciones que cuenten con las mejores puntuaciones y que hayan sido diseñadas para unirse a la parte activa (la que realmente tienen la función) de esta proteína, serán revisadas por expertos y, si cumplen sus estándares de calidad, podrán ser probadas para ver si realmente resultan interesantes para comenzar un ensayo preclínico con un nuevo fármaco contra el SARS-CoV-2. Y una vez más, esto no es pura especulación, sino que Foldit ya ha ofrecido resultados interesantes para el retrovirus de los monos de Manson-Pfizer.

Captura del videojuego Foldit mostrando el editor de proteínas con una larga cadena de aminoácidos y a la izquierda una selección de distintas estructuras terciarias.
Captura del videojuego Foldit mostrando el editor de proteínas con una larga cadena de aminoácidos y a la izquierda una selección de distintas estructuras terciarias.FolditCreative Commons

Por un lado, hay que decir que incluso de este modo encontrar la molécula adecuada es más difícil que encontrar una aguja en un pajar, pero ya hay miles de personas buscando y si consiguiéramos hacer crecer esa cifra, otros miles podrían marcar la diferencia. En el peor de los casos conseguiremos entender más a fondo las reglas que siguen realmente las proteínas para plegarse, en el mejor habremos ayudado a frenar la pandemia que estamos sufriendo, y lo que es mejor, lo habremos hecho juntos y aprendiendo.

QUE NO TE LA CUELEN:

  • Ni siquiera la mejor de las aproximaciones posibles para diseñar nuevos fármacos resulta demasiado eficiente, así que no podemos decir que Foldit vaya a resolver el problema. No obstante, sí podemos afirmar que al sumar sus fuerzas (que no son pocas) a la investigación de nuevas biomoléculas, es mucho más probable que en algún momento encontremos un tratamiento efectivo.

REFERENCIAS (MLA):

  • “Solve Puzzles For Science | Foldit”. Fold.It, 2020, https://fold.it/portal/.
  • Cooper, Seth et al. "Predicting Protein Structures With A Multiplayer Online Game". Nature, vol 466, no. 7307, 2010, pp. 756-760. Springer Science And Business Media LLC, doi:10.1038/nature09304. Accessed 27 May 2020.
  • Khatib, Firas et al. "Crystal Structure Of A Monomeric Retroviral Protease Solved By Protein Folding Game Players". Nature Structural & Molecular Biology, vol 18, no. 10, 2011, pp. 1175-1177. Springer Science And Business Media LLC, doi:10.1038/nsmb.2119. Accessed 27 May 2020.
  • Khatib, Firas et al. “Building De Novo Cryo-Electron Microscopy Structures Collaboratively With Citizen Scientists”. PLOS Biology, vol 17, no. 11, 2019, p. e3000472. Public Library Of Science (Plos), doi:10.1371/journal.pbio.3000472. Accessed 27 May 2020.