Movember: Descubren una proteína que contribuye al crecimiento del tumor de próstata

El cáncer de próstata es el cuarto tumor más frecuente diagnosticado en España y el primero entre los hombres. Y como ya concluyó un informe de "The Lancet" el año pasado, la previsión es que a nivel mundial los casos se dupliquen y pasen de los 1,4 millones anuales en 2020 a 2,9 millones en 2040.

En España en 2023 este cáncer fue, tras el de pulmón y colon, el tercero más letal entre los hombres. Pero esto podría en un futuro cambiar. Un equipo de investigadores ha descubierto una proteína poco caracterizada, históricamente considerada una enzima, que podría ser en realidad un actor clave en el cáncer de próstata.

En un análisis sistemático con CRISPR, científicos del Arc Institute , la UCSF y el Centro Oncológico Fred Hutchinson han identificado a PTGES3, conocida como la tercera proteína sintasa de prostaglandina E, como un regulador inesperado del receptor de andrógenos.

Este descubrimiento, publicado en "Nature Genetics", no solo redefine el papel biológico de PTGES3 en la regulación de la expresión génica, sino que también revela un nuevo objetivo prometedor para el tratamiento de cánceres de próstata agresivos resistentes a las terapias hormonales actuales.

El equipo de investigación hizo la asociación después de crear una etiqueta fluorescente que rastrea los niveles del receptor de andrógenos en tiempo real. El receptor de andrógenos es una proteína sensora de hormonas que normalmente ayuda a desarrollar y mantener la próstata.

La actividad del receptor de andrógenos está altamente amplificada en las células del cáncer de próstata e impulsa la progresión agresiva del tumor, lo que lo convierte en un objetivo principal de los tratamientos actuales. Esta innovación en el etiquetado permitió a los científicos realizar cribados CRISPR de todo el genoma para identificar qué genes son esenciales para mantener los niveles del receptor de andrógenos en las células agresivas del cáncer de próstata

Durante los análisis, los investigadores desactivaron genes uno por uno para observar cuáles provocaban la desaparición de la proteína fluorescente del receptor de andrógenos. Los análisis confirmaron la presencia de reguladores conocidos del receptor de andrógenos, como HOXB13 y GATA2 -validando así el método-, pero también revelaron candidatos inesperados, entre ellos PTGES3. Dado que PTGES3 fue la única de las tres enzimas relacionadas con la síntesis de prostaglandinas que afectó los niveles del receptor de andrógenos, los resultados sugieren que, en realidad, podría no funcionar como la enzima que se creía.

"Nuestro estudio ilustra el poder de los enfoques CRISPR para adoptar un enfoque cuantitativo e imparcial para descubrir algo nuevo sobre una proteína bien estudiada", dice en un comunicado de la revista el autor principal Luke Gilbert, investigador principal del Arc Institute y profesor asociado de urología en la Facultad de Medicina de la UCSF.

"Inicialmente estábamos interesados ​​en identificar enzimas que pudieran regular la biología del receptor de andrógenos porque son susceptibles de ser tratadas con fármacos, pero terminamos con PTGES3, una proteína que, hasta donde sabemos, no es una enzima y tuvo un profundo efecto en el receptor de andrógenos", añade.

Para investigar más a fondo el papel potencial de PTGES3 en el cáncer de próstata, el equipo de investigación analizó datos de pacientes, revelando que las personas con alta expresión de PTGES3 tenían resultados significativamente peores cuando se trataban con terapia hormonal.

En estudios con ratones, la supresión de PTGES3 retrasó el crecimiento tumoral y redujo los niveles del receptor de andrógenos en los tumores, lo que sugiere que podría representar un nuevo objetivo terapéutico para los cánceres resistentes al tratamiento

Los investigadores demostraron que, en las células cancerosas, PTGES3 en realidad funciona a través de dos mecanismos: actúa como una co-cahperona o una proteína celular que ayuda a estabilizar la proteína del receptor de andrógenos en el citoplasma de la célula y como un cofactor nuclear que permite que el receptor de andrógenos se una al ADN y active sus genes diana.

Si el receptor de andrógenos impulsa la progresión del cáncer de próstata, los investigadores aportan evidencia de que el crecimiento tumoral puede estar respaldado por, o incluso depender de, la asistencia de PTGES3.

“Los intentos anteriores de modular la función de los factores de transcripción para la terapia se han centrado en los dominios de unión al ADN y los dominios de activación de la transcripción. Por otro lado, la focalización en los reguladores de la estabilidad de los factores de transcripción ha recibido menos atención”, afirma el primer autor, Haolong Li , quien realizó el trabajo en la UCSF y actualmente es profesor asistente en Fred Hutch.

“Nuestro estudio podría servir como modelo para comprender otros factores de transcripción importantes en diferentes tipos de cáncer impulsados ​​por hormonas. En adelante, hay más de 20 factores de transcripción en la investigación oncológica que podrían beneficiarse de este enfoque”, añade.

El equipo de investigación ahora trabaja para comprender los detalles estructurales de cómo PTGES3 interactúa con el receptor de andrógenos. Su objetivo a largo plazo es desarrollar terapias dirigidas a esta interacción, potencialmente utilizando estrategias de degradación de proteínas que ya muestran resultados prometedores en ensayos clínicos.

Todo un descubrimiento que permitirá, en caso de funcionar, ganar la batalla frente a este cáncer para el cual sigue sin implantarse ningún cribado. Y eso pese a su frecuencia y a que ya en septiembre de 2022, en el marco del Plan Europeo de Lucha contra el Cáncer, la Comisión Europea recomendó impulsar el cribado del cáncer de próstata con el fin de lograr detectar este tumor antes de que dé síntomas (sangre en la orina). Y es que en esa fase aún es curable en más del 95% de los casos.