¿Qué células cerebrales mueren antes?

El alzhéimer primero afecta las partes del cerebro que controlan el pensamiento, la memoria y el lenguaje. Con el tiempo, los síntomas empeoran: pueden no reconocer a sus familiares, presentar dificultades para hablar, leer o escribir. Más adelante, pueden volverse ansiosos o agresivos. Ahora bien, un gran misterio en la investigación de esta enfermedad es por qué algunas células cerebrales sucumben a la patología años antes de que aparezcan los primeros síntomas, mientras que otras parecen inmunes a la degeneración hasta las etapas finales de la enfermedad. Con el objetivo de dar respuesta a este interrogante, un equipo de biólogos moleculares y neuropatólogos del Instituto Weill de Neurociencias de San Francisco unieron fuerzas para identificar por primera vez, según publica la revista «Nature Neuroscience», las neuronas que son las primeras víctimas de la enfermedad, acumulando «ovillos» tóxicos y muriendo antes que las células vecinas.

Los investigadores han estudiado durante mucho tiempo por qué ciertas células son más propensas a producir los ovillos tóxicos de la proteína conocida como «tau», cuya propagación a través del cerebro provoca una muerte celular generalizada. Pero hasta ahora no se había analizado si todas las células son igualmente vulnerables. «La creencia ha sido que una vez que estas proteínas basura están allí, siempre se termina el ’'juego’' para la célula, pero nuestro laboratorio ha descubierto que ese no es el caso», explicó Lea Grinberg, profesor de la Fundación francesa de Alzheimer John Douglas en el Centro de Memoria y Envejecimiento de UCSF. «Algunas células terminan con altos niveles de ’'tau’' enredadas en la progresión de la enfermedad, pero por alguna razón no mueren».

Para identificar aquellas neuronas selectivamente vulnerables, el equipo estudió el tejido de 10 cerebros de donantes mediante la secuenciación de ARN de núcleo único, lo que les permitió agrupar neuronas por patrones de actividad genética. En una región del cerebro llamada corteza entorrinal, una de las primeras áreas atacadas por el alzhéimer, los investigadores identificaron un subconjunto particular de neuronas que comenzaron a desaparecer muy temprano. En el tejido cerebral con la enfermedad más avanzada, hallaron un grupo similar que también fue el primero en morir cuando la degeneración alcanzó la circunvolución frontal superior del cerebro. En ambas regiones, estas células vulnerables se distinguieron por su expresión de una proteína llamada RORB. Esto permitió a los investigadores examinar las neuronas que expresan RORB con más detalle en el tejido cerebral de 26 donantes. Este trabajo validó que las neuronas que expresan RORB de hecho mueren temprano en la enfermedad y también acumulan ovillos tau antes que las neuronas vecinas que no expresan RORB.

«Estos hallazgos respaldan la opinión de que la acumulación de tau es un impulsor crítico de la neurodegeneración, pero también sabemos por otros datos del Laboratorio de Grinberg que no todas las células que acumulan estos agregados son igualmente susceptibles», afirmó Leng, quien planea continuar estudiando factores subyacentes a la vulnerabilidad selectiva de las neuronas RORB utilizando tecnología basada en CRISPR que ha desarrollado el laboratorio Kampmann.

No está claro si RORB en sí mismo causa la vulnerabilidad selectiva de las células, ahora bien «nuestro descubrimiento de un identificador molecular para estas células selectivamente vulnerables nos da la oportunidad de estudiar en detalle por qué sucumben a la patología tau y qué se podría hacer para hacerlas más resistentes», dijo Leng. «Este sería un enfoque totalmente nuevo y mucho más específico para desarrollar terapias para retrasar o prevenir la propagación de la enfermedad de Alzheimer», añadió.