Se abre una potencial vía de tratamiento para el 30% de pacientes de cáncer colorrectal que no responden al tratamiento

En torno al 30% de los pacientes que sufren cáncer de colon o de recto no responden a la quimioterapia, que es el principal tratamiento para este tipo de tumores. En estos casos, se generan resistencias y aparece metástasis, de manera que se trata de pacientes con mal pronóstico. En este contexto, un equipo de investigadores liderado por el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas, ha identificado un conjunto de marcadores de mal pronóstico, que podrían ser una diana terapéutica para este grupo de pacientes.

“A partir de células que vienen de pacientes y somos capaces de coger en laboratorio, es decir, de organoides derivados de pacientes, vimos que las células que resisten a la quimioterapia sufren una conversión embrionaria, es decir, cambian su fenotipo, cambian sus características hacia unas más embrionarias, lo que supone la activación de una serie de genes, algunos de ellos implicados en metástasis y otros, en resistencia”, explica el doctor, Lluís Espinosa, autor principal del estudio y coordinador del Grupo de Investigación en Mecanismos Moleculares del Cáncer y de las Células Madre del IMIM-Hospital del Mar e investigador del CIBERONC.

Al respecto, aclara que “estas células no solo no mueren, sino que paran de crecer y eso las hace ya de por sí más resistentes a la quimioterapia, que está diseñada para matar las células que proliferan más, con la idea de que los tumores son células muy proliferantes. Sin embargo, estas células que sufren una conversión embrionaria se vuelven no proliferativas y, por eso, ya resisten más, pero además expresan genes que las hacen más agresivas y, en este sentido, hemos visto que estas células no solo son más resistentes sino que además son mucho más metastásicas que las que no tienen la firma genética”.

Ante esta evidencia, los investigadores trataron de identificar los genes que están involucrados en este proceso y han hallado una firma genética, formada por cinco genes sobreexpresados y otros tres que están menos expresados, que es característica de estas células que resisten a la quimioterapia. “Nuestra sorpresa fue aún mayor cuando vimos que esta firma embrionaria está presente incluso en tumores de pacientes no tratados, es decir que ya existe antes incluso del tratamiento. De hecho hay como un 25% de estos tumores que tienen ya esta firma antes de ser tratados”, comenta Espinosa para a continuación indicar que puesto que “los pacientes con tumores que expresan esta firma embrionaria tienen mucho peor pronóstico que los pacientes que no la tienen, ésta tiene valor pronóstico”.

Y el dato clave es que el equipo de investigadores ha detectado además esta firma en tumores en estadios muy precoces. “En tumores en estadio 2, por ejemplo en los que la recaída está en torno al 25% o 30%, creemos que podríamos evitar gran parte de las recaídas o, al menos, anticiparlas y hacer un seguimiento más continuado o tratamientos más agresivos a esos pacientes porque podrían recaer”, señala el doctor. Pero además, tal y como pone de relieve Espinosa, “si se descubre cuáles son los mecanismos que llevan a la activación de esta firma embrionaria, se podría intentar diseñar tratamientos específicos que maten a estas células tumorales más agresivas”.

“Se trataría de terapias que deberían combinarse con quimioterapia y éstas estarían dirigidas a impedir que esas células adquieran este fenotipo embrionario, con lo que dejarían de ser resistentes a la quimioterapia”, añade el doctor, quien avanza que ya están investigando al respecto. “Sabemos que con inhibidores de una vía que ya tenemos identificada sería posible impedir la transformación de estas células en embrionarias, pero estos inhibidores no están en la clínica contra el cáncer y para poder aplicarlos en este ámbito sería necesario que alguna empresa quisiera poner en marcha algún ensayo clínico en cáncer”.

En cualquier caso, paralelamente, los investigadores están trabajando en el desarrollo de la prueba diagnóstica para conocer si un tumor tiene esa firma y esperan tenerla a punto durante este año. Ésta consistiría en un unos test por PCR de estos 8 genes para detectar los niveles de expresión en muestras parafinadas de tumo y podría hacerse incluso a través de las muestras que siempre se recogen a diagnóstico, de manera que la idea sería poner adjunto este kit diagnóstico de PCR. “También se podría mirar la proteína por inmunohistoquímica como prueba diagnóstica para saber si en un tumor esta presente esa firma genética pero eso es algo que estamos evaluando con los clínicos y patólogos”, concluye Espinosa.