Un estudio plantea una nueva estrategia para eludir la resistencia tumoral a los tratamientos

La mayoría de las células del organismo tienen unos programas genéticos que inducen la muerte celular y es lo que se llama apoptosis. Sin embargo, las células tumorales, aparte de tener capacidad para proliferar y crecer de forma descontrolada, disponen de unos mecanismos que impiden que éstas mueran por suicidio. El objetivo de los tratamientos farmacológicos anticáncer es intentar activar de nuevo la apoptosis, sin embargo, pese a que esas terapias suelen funcionar de inicio, al cabo de un tiempo el tumor se vuelve resistente a las mismas y hay recidivas.

Así pues, cuanto más se conozca acerca de los mecanismo por los cuales los tumores generan resistencia, más dianas se van crear para poder así diseñar estrategias terapéuticas que favorezcan la muerte de las células tumorales. En este contexto, cabe indicar que, en lo relativo al suicidio celular, existen dos mecanismos distintos: en uno de ellos, que es el que se conoce como apoptosis intrínseca, la muerte celular está regulada por las mitocondrias de la propia célula, mientras que en el otro, la apoptosis está regulada por unos factores externos, que se unen a unos receptores de la membrana celular, que se llaman receptores de muerte, y activan el suicidio celular.

Dentro de estos factores hay una proteína, TRAIL, que es especialmente interesante porque sus receptores, es decir aquellas proteínas de la membrana de las células que reconocen a TRAIL, están expresados sobre todo en tumores, pero no en células sanas, de manera que administrando moléculas de TRAIL se podría activar la muerte de las células tumorales. Así las cosas, se desarrolló un fármaco con el fin de activar los receptores de TRAIL para activar la muerte de las células tumorales, pero se comprobó que si bien a nivel preclínico, cuando se administraba a ratones a los cuales se les había implantado tumores humanos, se lograba reducir el crecimiento celular y se activaba la muerte de las células tumorales, sin embargo, en ensayos clínicos se vio que, pese a no ser tóxico, éste no era efectivo porque los tumores humanos generan resistencia frente a la muerte inducida por estos factores.

Nueva vía terapéutica

En este contexto, investigadores del grupo de Proteínas Kinases y Cáncer de Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR), del Departamento de Bioquímica y de Biología Molecular y del Instituto de Neutociencias de la Universidad de Barcelona, han llevado a cabo un estudio gracias al cual se ha descubierto que "esta resistencia, en parte, está mediada por la proteína ERK5, es decir que aquellos tumores que expresan esa proteína serían resistentes a la muerte inducida por estas moléculas que se unen a los receptores de TRAIL", explica el doctor José Miguel Lizcano, jefe del grupo de Protínas Kinasas y Cáncer del VHIR, investigador del INc-UAB y profesor del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB, quien al respecto señala que "en este trabajo, también se ha visto que si se inhibe esa proteínas con el fármaco, se sensibilizan las células tumorales frente a la muerte inducida por estos factores".

Esta investigación se ha llevado a cabo en cultivos celulares, pero también en modelos de tumores humanos u organoides, que consisten en estructuras tridimensionales que recapitulan muy bien lo que es el tumor humano las cuales se generan a partir de la extracción del tumor de, en este caso, pacientes de cáncer de endometrio, y se ha comprobado que en "estos organoides, la inhibición de la proteína también genera sensibilidad frente a la muerte inducida por estos factores TRAIL".

Natural Killers y CAR-T

Tras observar que con moléculas de TRAIL recombinante es posible inducir la muerte de las células tumorales gracias al fármaco o, lo que es lo mismo, con la inhibición de la proteína ERK5 se logra aumentar la muerte inducida por estas moléculas, los investigadores llevaron a cabo un experimento sustituyendo la proteína TRAIL por Natural Killer. "Estos factores TRAIL son proteínas que se inyectan directamente en sangre, pero hay unas células del sistema inmune, que se llaman Natural Killers (NK), que pertenecen al sistema inmune innato, las cuales son muy efectivas eliminando los tumores. Así, las NK pueden ser citotóxicas y, por lo tanto, pueden inducir la muerte de las células y uno de los mecanismos que tienen para inducir la muerte es a través de TRAIL, ya que lo que hacen es expresar en la membrana celular esta molécula TRAIL y son capaces de matar selectivamente las células tumorales, ya que las células no tumorales apenas expresan receptores de TRAIL", explica Lizcano

Y lo que pudieron observar los investigadores es que "cuando bloqueamos nuestra proteína con un fármaco, también aumenta la toxicidad de las NK" , comenta el jefe del grupo de Protínas Kinasas y Cáncer del VHIR. Pero es más. Nuestro sistema inmune consta de unas células, los linfocitos T, encargadas de eliminar las células tumorales, el problema es que cuando se produce un tumor, con el paso del tiempo, se acaba generando un ambiente inmunosupresivo, lo que provoca que aunque los linfocitos logren llegar a los tumores para eliminarlos, una vez allí, el tumor los bloquea.

En este contexto, se ha desarrollado lo que se conoce como CAR-T, que consiste en obtener linfocitos del paciente, los cuales se modifican para entrenarlos a que reconozcan el tumor del propio paciente y se le vuelve a inocular, pero se trata de un proceso muy complicado ya que solo se pueden usar los linfocitos T del propio paciente. Sin embargo, "hay otra estrategia muy interesante, que sería la de usar las células NK en lugar de los linfocitos T, ya que tienen la ventaja de que se pueden obtener de una persona y, tras modificarlas, es posible inocularlas en esa misma persona o en cualquier otra".

Tratamiento coadyuvante

En definitiva, a raíz de los resultados de este trabajo, los investigadores sugieren que "la proteína ERK5 en general confiere resistencia al tumor, de manera que cuando ésta tiene niveles elevados o es activa en los tumores, éstos proliferan más, tienen más tendencia a hacer metástasis, son más resistentes a otros fármacos como quimioterapia y demás, mientras que cuando se bloquea, los tratamientos funcionan mejor, son más eficaces".

Por lo tanto, el propósito de los investigadores es "llevar a la clínica este fármaco como adyuvante para tratamientos. La idea es, en el futuro, darlo en primera línea para mejorar los resultados de TRAIL, sobre todo en este caso, pero también de la quimioterapia o la terapia con CAR-T, y se trataría de un tratamiento combinatorio", indica Lizcano, quien sin embargo recuerda que, por ahora, "la investigación se ha llevado a cabo en modelos animales, pero todavía no se ha hecho en humanos". "Hemos probado TRAIL en endometrio, en células de cáncer de pulmón, de próstata, de páncreas y de neuroblastoma y en todos los casos vemos que bloqueando nuestra proteína sensibilizamos a la acción de estas moléculas que inducen la muerte, pero hay que llevar a cabo un ensayo clínico".

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