Descubren los trucos genéticos que usan las células cancerígenas para engañar al sistema inmune

Aunque la pandemia de la Covid-19 se lleva todas las miradas, la lucha contra el cáncer sigue siendo el gran reto para la comunidad científica. Y ahora se ha dado un paso más en ese camino, ya que en un nuevo hallazgo sorprendente en estudios con ratones, los investigadores han descubierto que muchos genes relacionados con el cáncer humano bloquean la defensa natural del cuerpo contra las neoplasias malignas, según publican en la revista “Science”.

En concreto, cientos de genes relacionados con el cáncer desempeñan un papel diferente al esperado por los científicos en la causa de la enfermedad. Desde hace tiempo se sabe que los llamados genes supresores de tumores bloquean el crecimiento celular, impidiendo que las células cancerosas se propaguen. Hasta ahora los científicos creían que las mutaciones en estos genes permitían que los tumores florecieran sin control. Sin embargo, el equipo de Stephen Elledge, investigador del Instituto Médico Howard Hughes, en Estados Unidos, ha descubierto una nueva y sorprendente acción para muchos de estos genes defectuosos: Más de 100 genes supresores de tumores mutados pueden impedir que el sistema inmunitario detecte y destruya las células malignas en los ratones.

Según explica Elledge, genetista del Brigham and Women’s Hospital, “la sorpresa fue que estos genes se dedican a sortear el sistema inmunitario, en lugar de decir simplemente ‘¡crece, crece, crece!”. Así, el conocimiento convencional había sugerido que, para la gran mayoría de los genes supresores de tumores, las mutaciones permiten que las células se desborden, creciendo y dividiéndose sin control. Pero esa explicación tenía algunas lagunas. Por ejemplo, las versiones mutadas de muchos de estos genes no provocan realmente un crecimiento desenfrenado cuando se introducen en células en una placa de Petri. Y los científicos no podían explicar por qué el sistema inmunitario, que normalmente es muy competente para atacar a las células anormales, no hace más por cortar de raíz los nuevos tumores.

El nuevo trabajo de Elledge ofrece algunas respuestas. Su equipo analizó los efectos de 7.500 genes, incluidos los que se sabe que están implicados en el cáncer humano. Un tercio o más de esos genes relacionados con el cáncer, cuando mutan, desencadenan mecanismos que impiden al sistema inmunitario erradicar los tumores, a menudo de forma específica para cada tejido. “Estos resultados revelan una relación fascinante e inesperada entre los genes supresores de tumores y el sistema inmunitario”, afirma el investigador del HHMI Bert Vogelstein, genetista del cáncer de la Universidad Johns Hopkins que no participó en la investigación.

La idea de que los tumores pueden eludir las defensas del organismo no es nueva, por supuesto. En uno de los principales avances en el tratamiento del cáncer de las últimas décadas, los científicos descubrieron que algunos tumores producen proteínas que desactivan las células inmunitarias que atacan a las células cancerosas. Las empresas farmacéuticas desarrollaron fármacos, denominados inhibidores de puntos de control, que bloquean esas proteínas e hiperactivan el sistema inmunitario. El primer inhibidor de puntos de control, basado en el trabajo del ex alumno del HHMI James Allison, de la Universidad de California en Berkeley, que ganó el Premio Nobel, fue aprobado en 2011.

Desde entonces, los fármacos han cosechado algunos éxitos espectaculares. En un caso muy destacado, en 2015, un inhibidor de puntos de control liberó el sistema inmunitario del expresidente Jimmy Carter, permitiéndole eliminar el melanoma que se había extendido a su cerebro. Los inhibidores de puntos de control son ahora un éxito de ventas, señalan en el estudio, pero no son la terapia abrumadora y universal que algunos científicos esperaban. Además de tener graves efectos secundarios, sólo funcionan en una minoría de pacientes y tipos de cáncer. El trabajo de Elledge ayuda a explicar por qué: en pocas palabras, los tumores tienen muchos más trucos genéticos para luchar contra el sistema inmunitario de lo que se pensaba.

Los análisis genéticos revelaron qué genes mutados abundaban en los tumores, y que probablemente desempeñaban un papel en su formación. En los ratones con sistema inmunitario, los genes supresores de tumores defectuosos aparecían con frecuencia. Esto demuestra que esos genes -alrededor del 30 por ciento de todos los genes supresores de tumores analizados- actúan permitiendo a los tumores evadir el sistema inmunitario, afirma Elledge. Para explorar los posibles mecanismos desencadenados por las mutaciones, los investigadores se centraron en un gen llamado GNA13. El equipo descubrió que la mutación de este gen protege a las células cancerosas de las células T del sistema inmunitario, creando un espacio seguro para que el tumor prospere.

Su investigación dibuja un panorama aleccionador de una rápida y feroz carrera armamentística evolutiva entre las células cancerosas y el sistema inmunitario, afirma Elledge, en la que los tumores tienen cientos de formas potenciales de frustrar el ataque del organismo. Pero sospecha que muchos de estos genes mutados actúan mediante estrategias similares, una posibilidad que su equipo puede examinar ahora en detalle. Si se demuestra que es así, una intervención para bloquear una técnica de evasión podría frustrar también otras.