Así son los fármacos ADC que comienzan a demostrar eficacia en diferentes tipos de cáncer

Dos conjugados fármaco-anticuerpo, conocidos como ADC por sus siglas en inglés (antibody-drug conjugates), actúan de manera similar al mítico caballo de Troya, entrando en la célula tumoral y actuando de manera muy precisa y directa.

Constan de tres partes, logrando mejores resultados que la quimioterapia: el primer elemento es un fármaco denominado anticuerpo monoclonal, mientras que el segundo es una carga específica de quimioterapia y, por último, un enlace que une a ambos. Esta triple combinación permite que los anticuerpos monoclonales localicen la célula tumoral, logrando que el tratamiento tenga menos toxicidad y más eficacia, al actuar sobre una diana específica del cáncer.

«Se trata de una estrategia terapéutica innovadora que está creciendo en Oncología, tanto en tumores en la sangre como en tumores sólidos, así como en cáncer de mama. Y también en otras localizaciones, como el cáncer gástrico, de pulmón o de vejiga, y se está estudiando en el cuello del útero o en el colangiocarcinoma, un tipo de cáncer en las vías biliares», destaca el doctor Javier de Castro, vicepresidente de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).

Para este experto, aún quedan aspectos por aclarar en cuanto a los efectos secundarios, como la toxicidad, en cómo entra el fármaco en tumores de gran tamaño o en la adquisición de resistencias a los tratamientos. «En concreto, pueden producir náuseas y vómitos que duran más días que en los tratamientos de quimioterapia, así como pérdida de pelo, anemia, y la reducción del número de granulocitos (conocido como neutropenia) y plaquetas en la sangre (trombocitopenia)», advierte el doctor de Castro.

Cruciales en cáncer de mama

«Los ADC han cambiado el tratamiento de muchos subtipos de tumores de mama, como HER2+, desde el año 2015. Además, hay fármacos aprobados para cáncer de mama triple negativo y para tumores hormonales, tanto en monoterapia como en combinación con otros medicamentos. Y son mejores que la quimioterapia convencional tanto en la primera línea de tratamiento como en segundas y sucesivas», recalca la doctora Eva Ciruelos, vicepresidenta del grupo Solti de investigación del cáncer de mama. En su opinión, los ADC suponen «una gran oportunidad porque abarcan prácticamente todas las indicaciones dentro de los tres principales subtipos de cáncer de mama. Y la investigación y la innovación sigue, porque tres de cada cuatro pacientes van a ser candidatas a recibirlos, por lo que tenemos que entenderlos muy bien».

En general, «son fármacos bien tolerados -prosigue la doctora Ciruelos- pero debe tenerse en cuenta que, en ocasiones, las moléculas de quimioterapia se liberan también en tejidos sanos: su especificidad no alcanza el 100%, como nos gustaría. Por eso tienen efectos secundarios, que son particulares de cada ADC y que no habíamos visto previamente con la quimioterapia».

La investigación continúa en cáncer de mama. En el grupo Solti se están investigando nuevos abordajes en el subtipo hormonal, utilizando la biopsia líquida. «Así podemos ver cómo el tumor evoluciona y cambia en función del tratamiento. De esta manera, podemos descubrir biomarcadores para predecir tanto qué pacientes van a responder mejor como posibles mecanismos de resistencia que hacen que los fármacos dejen de funcionar», aclara la doctora Ciruelos, que también es coordinadora de la unidad de mama en el Hospital 12 de Octubre y en Hospitales HM de Madrid.

Otro estudio de Solti en marcha, en pacientes con subtipo HER2+, permite interrumpir el tratamiento con el ADC tras seis meses, sustituyéndolo por terapias menos intensivas. Y, si la enfermedad de la paciente vuelve a progresar, se retoma el ADC. «Esto es algo que no se ha hecho en estudios previos, pero que es muy importante, porque hay que saber dar descansos terapéuticos que incrementan la calidad de vida de las pacientes y un alivio económico al sistema de salud», destaca.

Dar respuestas

Pero la investigación va más allá: un tercer estudio, realizado por el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid en colaboración con Solti, trata de definir qué pacientes están más genéticamente predispuestas a desarrollar una inflamación del pulmón, una toxicidad específica de uno de estos nuevos fármacos. Como señala la doctora Ciruelos, «todavía no podemos entender cómo algunas pacientes la desarrollan y otras no. Ha sido la causa de muerte de algunas de ellas y es muy difícil de tratar. En la actualidad, estamos realizando análisis del genoma a gran escala en más de 300 pacientes. Estas iniciativas complementan los grandes estudios que llevan a la aprobación de los fármacos».

En cuanto al futuro, la doctora Ciruelos considera que los ADC acabarán siendo los tratamientos en primera línea, tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos en el subtipo triple negativo, en HER2+ y en los tumores hormonales. «En todos los estudios han demostrado superioridad frente a la quimioterapia. El problema va a ser qué hacer después, porque desgraciadamente en enfermedad avanzada pocas pacientes se curan. Por eso son tan importantes los estudios complementarios, que nos explican cómo la enfermedad cambia para poder escapar del mecanismo de acción de estos fármacos y poder así abordar bien tratamientos dirigidos que puedan volver a hacer responder a los pacientes más allá de la primera línea», detalla.

Cáncer de ovario

Otro camino es el cáncer de ovario. En este sentido, las pacientes con este tumor en recaída resistente al tratamiento con platino ya cuentan con un ADC que ha demostrado eficacia en los ensayos clínicos fase III y ya está aprobado. Está dirigido a una diana llamada folato receptor alfa y ha demostrado mejorar la supervivencia, comparado con la quimioterapia convencional, que es el tratamiento estándar en este grupo de pacientes, que representan aproximadamente un 35% del total de afectadas con este tipo de tumores.

De momento, se administra en monoterapia, aunque se está explorando su uso en combinación con otros fármacos. Su principal efecto secundario es la toxicidad ocular, que afecta de forma severa a dos de cada 100 pacientes. «Hay otros muchos fármacos ADC en desarrollo en cáncer de ovario, de cuello de útero y de endometrio y están cambiando el pronóstico y el tratamiento de este tipo de tumores. Los datos preliminares están ofreciendo resultados muy buenos y están reclutando pacientes para realizar la fases III de los ensayos clínicos», subraya la doctora Ana Oaknin, responsable del Programa de Cáncer Ginecológico en el Valle de Hebrón Instituto de Oncología (VHIO) de Barcelona. De hecho, «en cáncer de cuello de útero otro ADC en monoterapia ha demostrado ser más eficaz que la quimioterapia y ya está aprobado», anuncia.

Cáncer de pulmón

En cuanto a los tumores en el pulmón, hay que recordar que se trata de la primera causa de muerte de cáncer en España, con más de 23.000 fallecimientos en 2023. Y su incidencia aumenta tanto en mujeres como en hombres, por lo que se están investigando diversos medicamentos para mejorar los tratamientos.

«Hay mucha investigación en este ámbito del cáncer de pulmón, con diferentes dianas. Pero estamos en las fases iniciales de su desarrollo; queda camino por recorrer, con mucho potencial. Los ADC son una familia de fármacos muy interesante pero, debido a su potencial toxicidad, su aplicación en el día a día deberá estar equilibrada, porque los pacientes de cáncer de pulmón suelen ser personas mayores, en muchos casos fumadoras que tienen muchas otras enfermedades», detalla la doctora Pilar Garrido, jefa del servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid y profesora de la Universidad de Alcalá.

Otros retos que indica son la selección del biomarcador y la selección del subgrupo de pacientes que más se pueden beneficiar de los potenciales nuevos tratamientos. «Pero, sin embargo, estoy convencida de que estos fármacos han venido para quedarse e iremos perfilando cómo anticiparnos a estos efectos adversos, que son diferentes a los que estamos acostumbrados a ver, como las toxicidades oculares o el mayor riesgo de neumonitis», avanza.