Descubren la causa de las cardiopatías congénitas asociadas al síndrome de Down

Un nuevo estudio publicado en Nature ha identificado el mecanismo que explica por qué cerca de la mitad de las personas con síndrome de Down nacen con malformaciones cardíacas congénitas. La investigación, de un grupo de científicos de los Institutos Gladstone (Reino Unido), demuestra que un gen del cromosoma 21, llamado HMGN1, provoca una alteración temprana en la formación del corazón que conduce a defectos estructurales como el canal auriculoventricular, una de las anomalías más frecuentes en esta población.

El equipo de investigadores utilizó una combinación de tecnologías punteras: células madre humanas, edición genética con CRISPR, análisis de expresión génica célula a célula e inteligencia artificial. Gracias a ello, pudieron observar que las células del corazón afectadas por la trisomía 21 sufren una especie de “"reprogramación": las que deberían formar el canal auriculoventricular adoptan características propias de las células ventriculares, perdiendo así su identidad original. Esa desviación en su destino es la que termina dando lugar a las malformaciones.

El gen HMGN1, localizado en el cromosoma 21, resultó ser el principal responsable de ese cambio. Su exceso de actividad altera la organización de la cromatina -la estructura que regula qué genes se activan o se silencian- y desajusta la expresión de otros genes cruciales para el desarrollo cardíaco, como TBX2 y TBX20. Cuando los científicos redujeron los niveles de HMGN1 en células y en modelos animales con trisomía parcial, los defectos cardíacos disminuyeron de forma notable.

"Lo que hicimos fue utilizar una versión realmente avanzada de la tecnología de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas llamada activación CRISPR (CRISPRa) para ver si podíamos aumentar los niveles de genes del cromosoma 21 y luego convertir o reprogramar una célula normal para que parezca una célula con síndrome de Down", detalló el autor del estudio, Sanjeev Ranade. "Hicimos esto con 66 genes del cromosoma 21 y luego demostramos que un gen epigenético, HMGN1, era un gen dañino si tenía tres copias".

En el modelo murino, la reducción de HMGN1 rescató los defectos valvuloseptales, lo que resultó en un menor número de ratones con cardiopatías. "Esperamos que nuestro enfoque en este artículo marque una ruta para encontrar genes que provoquen otros tipos de defectos, como la discapacidad intelectual o la formación ósea, observados en niños con síndrome de Down", auguró Ranade. "En última instancia, una vez que encontremos los factores que impulsan la enfermedad, y creemos que podremos usar esa información para encontrar medicamentos que puedan ayudar a las personas con síndrome de Down".

Estos resultados aportan una explicación molecular precisa a un fenómeno que hasta ahora era un enigma. También abren la puerta a explorar nuevas vías terapéuticas que puedan modular la actividad de HMGN1 o sus rutas biológicas asociadas durante las primeras etapas del desarrollo. Más allá del síndrome de Down, los autores subrayan que este trabajo muestra cómo pequeños desajustes en la dosis de un solo gen pueden tener consecuencias profundas en la formación de órganos, lo que podría aplicarse a otras enfermedades causadas por aneuploidías o duplicaciones cromosómicas.