Llegan por fin los nuevos (y esperados) antibióticos

Hace ya años –décadas incluso– que médicos, biólogos y organismos nacionales e internacionales (Ministerio de Sanidad, Organización Mundial de la Salud) vienen avisando de la aparición de las llamadas «superbacterias», microorganismos resistentes al efecto de los antibióticos con los que se han tratado habitualmente. Un problema de gran calado que, para que nos hagamos una idea, supuso que en 2023 23.000 personas murieran en nuestro país por una infección de este tipo, según el estudio «Seimc-BMR 2023», de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Seimc). Y es que, si bien los antibióticos son fármacos eficaces para tratar infecciones, en los últimos tiempos están perdiendo efectividad debido al uso abusivo que hacemos de ellos.

Entre las medidas implementadas para frenar este problema están, por una parte, reducir su consumo, muy por encima de lo recomendable (ver gráfico), y por otra, favorecer la investigación para desarrollar nuevos antibióticos. Y, parece que ambas están dando buenos resultados. Así, mientras España ha conseguido reducir casi un 7% su uso entre 2019 y 2022, en los últimos meses se han aprobado o descubierto nuevas y prometedoras moléculas. Buenas noticias que se traducen en una «cosecha» de cerca de una decena de nuevos antibióticos entre los ya comercializados y aquellos en diferentes fases de investigación.

Como explica María del Mar Tomás, portavoz de la Seimc y microbióloga del Hospital de La Coruña, este «boom» es debido a una mayor inversión pública y privada propiciada por dos acciones. Una es de la Federación Internacional de Asociaciones y Fabricantes de Productos Farmacéuticos (Ifpma, en ingles), que invierte en compañías biofarmacéuticas que investigan en antibióticos. Otra es la Iniciativa de Programación Conjunta sobre Resistencia a los Antimicrobianos (JPIAMR), una acción global para la coordinación de investigación de resistencias de antimicrobianos para dar nuevas líneas de desarrollo de antibióticos que engloba a 29 países con un enfoque de One Health. «Esta estrategia lleva 186 proyectos con numerosas redes de trabajo. Y es probable que, con estas colaboraciones publico-privadas, se favorezca la llegada de estos nuevos medicamentos, especialmente las últimas etapas de desarrollo, lo que se conoce como “el valle de la muerte”. Parece que están funcionando porque hay más descubrimientos o, al menos, más líneas de investigación», asegura.

Coincide en el diagnóstico Bruno González Zorn, director de la Unidad de Resistencia a los Antibióticos de la Universidad Complutense de Madrid y asesor de la OMS, quien añade a estas iniciativas globales para estimular la investigación y el desarrollo de nuevos antimicrobianos programas como el de la Innovative Medicines Initiative (IMI) en Europa, el CARB-X a nivel global y Aliath Bioventures o ClarkeModet en España, que han proporcionado fondos y apoyo a empresas emergentes y centros de investigación para explorar nuevos compuestos.

Pero vayamos a los casos concretos. Y es que 2024 ha sido un año excepcional en cuanto a la aparición en el mercado de nuevos antibióticos, rompiendo con la dinámica de los últimos tiempos.

Así, las agencias europea y americana del medicamento (EMA y FDA respectivamente) han aprobado la comercialización de Emblaveo, Zevtera, Exblifep y Orlynvah, aunque ninguno de ellos es estrictamente un antibiótico nuevo, sino la combinación de dos aprobados previamente.

Así, el primero, Emblaveo, suma los principios activos aztreonam y avibactam, y está indicado para el tratamiento de infecciones intraabdominales y urinarias complicadas, neumonía hospitalaria e infecciones causadas por bacterias aerobias Gram negativas que actualmente tienen opciones de tratamiento limitadas. En su aprobación han tenido mucho que ver dos especialistas del Hospital Universitario Virgen del Rocío, de Sevilla, pues han coliderado el ensayo clínico que propició su aprobación, el estudio Revisit, cuyos resultados se publicaron en «The Lancet Infectious Diseases», y se llevó a cabo en 87 países de todo el mundo con más de 400 pacientes con infecciones intraabdominales complicadas y neumonías.

Una de las ventajas clave es su eficacia frente a patógenos prioritarios como Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae, que son responsables de infecciones hospitalarias graves y considerados patógenos críticos por la OMS. «Además, su perfil de seguridad es prometedor y su formulación permite administración en contextos hospitalarios críticos», señala González Zorn.

En el caso de Zevtera, une ceftobiprol medocaril sódico para el tratamiento de adultos con infecciones del torrente sanguíneo (bacteriemia) por Staphylococcus aureus. «Lo novedoso es su eficacia tanto frente a bacterias Gram positivas como frente a Gram negativas, algo poco común en antibióticos disponibles actualmente», explica González Zorn. Para hacernos una idea de lo que esto supone, «frente a bacterias Gram positivo, el anterior que se aprobó, teioxobactina (en torno a 2020-21), ya se están viendo resistencias», apunta Tomás.

La tercera combinación nueva disponible desde el año pasado, Exblifep (cefepima/enmetazobactam), está indicada para infecciones urinarias, cutáneas, enfermedad renal grave. «Estas combinaciones por lo menos nos hacen ganar tiempo mientras se descubren mecanismos moleculares nuevos y se crean resistencias nuevas a los que ya hay», subraya Tomás.

Orlynvah, por su parte, (sulopenem etzadroxil y probenecid), «es bastante original porque no es un antibiótico para infecciones del tracto urinario no complicadas provocadas por organismos como E. coli, Klebsiella pneumoniae o Proteus mirabilis en mujeres adultas cuando no hay otro tratamiento. Esto es muy bueno, porque es una infección muy específica y común y su acción innovadora. La EMA de momento no lo ha aprobado», continúa la experta.

Antiguos y reposicionados

Otra forma novedosa de luchar contra las resistencias es usando viejas armas. O lo que es lo mismo, rescatando antibióticos olvidados. Eso es precisamente lo que está probando Jesús Rodríguez Baño, investigador del Ciber de Enfermedades Infecciosas y jefe del Servicio enfermedades infecciosas del Hospital Virgen Macarena de Sevilla, un proyecto que coordina y en el que colaboran 15 grupos del Ciber.

Y es que se ha visto que algunos de estos microorganismos resistentes son sensibles in vitro a antiguos antibióticos, cuyo desarrollo frecuentemente se abandonó por la aparición de otros más modernos o porque los estudios que se realizaron con ellos en su momento no cumplen los estándares actuales de evaluación de fármacos. Entre estos fármacos están fosfomicina, temocilina y colistina.

«En esta línea de investigación pretendemos evaluar la posibilidad de rescatarlos mediante estudios que nos permitan conocer la mejor dosificación, su eficacia clínica y su seguridad, con realización de estudios in vitro, farmacocinéticos y ensayos clínicos académicos con criterios metodológicos avanzados», explica Rodríguez Baño. Y los resultados le están dando la razón pues ya han identificado determinados tipos de infecciones invasivas en pacientes específicos que podrían tratarse con fosfomicina intravenosa, y en breve dispondrán de datos con temocilina.

«Con la fosfomicina hemos hecho un ensayo con E. coli en infecciones urinarias invasivas y los resultados son positivos. Es muy eficaz pero presenta efectos secundarios y por eso hay que seleccionar muy bien a pacientes. Nos acaban de aceptar la publicación un estudio observacional con ella (observamos los resultados en vida real para ver si se reproducían los resultados del ensayo) en “Clinical Microbiology and Infection”. Y hemos comprobado que es una alternativa muy útil en pacientes muy bien seleccionados», asegura.

Los primeros ensayos aleatorizados con ella se publicaron en la revista «JAMA Network», y otros dos subanálisis en «Infecctius diseases». Se da la curiosidad de que la fosfomicina es un antibiótico descubierto por la microbióloga española Sagrario Mochales a finales de los años 60. «Estaba aprobado en España y algunos países más, pero no se usaba prácticamente nada porque se desarrolló con los criterios de entonces y después se quedó abandonada en un limbo». Su empleo en la práctica clínica es ya un hecho, como asegura Rodríguez Baño: «El protocolo de nuestro hospital en infección urinaria por E coli lo tenemos ya incluido y eso es lo que nos ha permitido hacer el estudio en vida real».

En cuanto a la temocilina, ha demostrado actividad in vitro frente a enterobacterias (bacterias gramnegativas) resistentes a cefalosporinas. «Cuando son resistentes a cefalosporinas el tratamiento de elección es meropenem, que nos gusta reservar y preferimos no usarlo porque están apareciendo muchas resistencias. Por eso nos interesa», apunta Rodríguez Baño. Para probar su eficacia han puesto en marcha un estudio. «Hemos reclutados a 344 pacientes en el ensayo pero todavía no tenemos datos. Acabamos de terminar el reclutamiento. Sí hemos hecho estudios de concentración del fármaco y querríamos mostrar datos en el congreso europeo de Enfermedades Infecciosas, que será en abril. La hipótesis es que será no inferior a meropenem, y esperamos que sea así», nos adelanta el investigador.

Otra aproximación interesante es el reposicionamiento de antibióticos conocidos, como por ejemplo la apramicina. Como apunta González Zorn, «se conoce desde hace muchas décadas, pero su uso se restringió a animales, por lo que los niveles de resistencia en seres humanos son muy bajos. Dentro de la aproximación One Health que presido actualmente en Una Europa, se acaba de finalizar el estudio en fase I de la apramicina en humanos».

Nuevos descubrimientos en fase de investigación

Por último, también hay buenas noticias relativas al descubrimiento de nuevas moléculas. En este sentido destacan zosurabalpina y lolamicina. Zosurabalpina, que ha generado mucho interés por su novedoso mecanismo de acción y su eficacia contra bacterias multirresistentes, particularmente contra enterobacterias productoras de carbapenemasas. Sin embargo, aún está en fase I de investigación por lo que tiene que pasar muchos cuellos de botella para llegar al mercado.

No obstante, utiliza un mecanismo de acción que evita los procesos habituales que las bacterias emplean para neutralizar antibióticos tradicionales. «Este enfoque no solo es efectivo contra las bacterias resistentes actuales, sino que también ofrece una plataforma para diseñar antibióticos similares frente a otras bacterias problemáticas, como Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter baumannii», subraya González Zorn.

La lolamicina, por su parte, es un compuesto descubierto recientemente que ha mostrado una eficacia impresionante en cultivos celulares contra un amplio espectro de bacterias multirresistentes (más de 130 cepas), incluidas algunas de las más preocupantes, como Klebsiella pneumoniae y E. coli resistentes a carbapenemas. Actualmente se encuentra en fases preclínicas, lo que significa que todavía debe superar pruebas en modelos animales y estudios de seguridad antes de avanzar a ensayos clínicos.

«Su importancia radica en su mecanismo de acción único, que parece inhibir procesos esenciales en la síntesis de proteínas bacterianas. Esto ofrece esperanza para combatir cepas resistentes a los mecanismos tradicionales de antibióticos, abriendo una nueva dirección en la lucha contra la resistencia –explica González Zorn–. Además, no posee actividad frente a bacterias Gram positivas, lo que puede resultar una ventaja para proteger la microbiota durante el tratamiento».

En cualquier caso y, como advierte este experto, no debemos confiarnos: «Aunque vemos nuevos antibióticos en el mercado, la resistencia evoluciona rápidamente y necesitamos mantener un flujo constante de investigación, no solo en nuevos compuestos, sino también en enfoques alternativos, como terapias combinadas y estrategias no convencionales, como los bacteriófagos».

Además, y pese a que los nuevos antibióticos son esenciales, la solución a la resistencia antimicrobiana pasa también por estrategias más amplias, como la prevención, ya sea vacunal o con medidas de contención (lavado de manos etc.), el uso prudente de antibióticos, la restricción total de dispensación sin receta en la farmacia, el desarrollo de tecnologías de diagnóstico rápido, el uso de la IA para el diagnóstico y elección terapéutica, el apoyo al Plan Nacional de Lucha contra la Resistencia a los Antibióticos, la vigilancia global y el desarrollo de tecnologías complementarias.