Un estudio demuestra que la inmunoterapia con anti-PD1 es mejor opción para pacientes con melanoma de alto riesgo que la terapia combinada

En oncología, cuando un fármaco por sí solo no tiene la efectividad deseada, es habitual probar la combinación del mismo con otros tratamientos que, aprovechando sus sinergias, contribuyan a potenciar sus efectos para mejorar los resultados. Pero no siempre dichas combinaciones generan el efecto buscado. Eso es precisamente lo que ha puesto ahora de manifiesto en el ámbito del melanoma de alto riesgo el estudio CheckMate 915, en el que ha participado Vall d’Hebron.

El melanoma de alto riesgo es aquel que tiene, más allá de la lesión en la piel, una afectación ganglionar y que se ha catalogado como de estadio 3, así como también entra dentro de este concepto de alto riesgo el tumor que, pese a no tener afectación ganglionar, es muy amplio o tiene ulceración u otra característica biológica de mal pronóstico.

Al respecto, la doctora Eaa Muñoz-Couselo, investigadora del Grupo de Cáncer de Mama y Melanoma de Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y oncóloga médica de Vall d’Hebron, comenta que “esto se considera como enfermedad localizada y es la más frecuente dentro de los melanomas, ya que representa más del 80% de los diagnósticos de melanoma que tenemos a día de hoy”. Además, tal y como apunta la doctora, hay que tener en cuenta que “hay un pool de pacientes que tienen un riesgo alto de recaída a los 5 o 10 años y sobre todo son aquellos que quedan comprendidos en el estadio 3″. “Son los pacientes que tienen un tumor más o menos grueso y además tienen una afectación ganglionar, que puede ser única o múltiple, y éstos tienen un riesgo de recaída del 60% al 90% a 10 años y son la mitad de los pacientes diagnosticados”.

En este contexto, durante un tiempo, pese a tener constancia que el riesgo de recaída era muy alto, solo se podía ofrecer a estos pacientes un tratamiento basado en interferon, un fármaco que se daba durante un año - primero por vía endovenosa y luego por vía subcutánea-, y cuya toxicidad era muy elevada, tanto que la mayoría de pacientes ni siquiera podía completar el año de tratamiento. Además, éste tratamiento no había demostrado beneficio en supervivencia global y solo había dado muestras de un cierto beneficio en cuanto a control a nivel local, evitando recaídas a nivel local.

En definitiva, el tratamiento con interferon para pacientes con melanoma de alto riesgo se había mostrado poco eficaz y con una elevada toxicidad, de manera que éste solo se administraba a pacientes jóvenes, mientras que en las personas de mayor edad su uso no estaba indicado dada su elevada toxicidad y escaso beneficio. Así las cosas, se apostó por probar la inmunoterapia con anti-PD1, que estaba dando muy buenos resultado en el paciente metastásico, en el contexto adyuvante y, para ello, se puso en marcha un estudio con el fin de comparar el uso de esta terapia frente a lo que se estaba haciendo hasta el momento, que en la mayor parte de los casos se concretaba en no hacer nada, mientras que solo en los pacientes jóvenes consistía en un tratamiento con interferon. Y eso llevó a la aprobación de la inmunoterapia con anti-PD1, ya sea nivolumab o pembrolizumab, en estadio tres, ya que se pudo comprobar que esta terapia funciona en melanoma metastásico, pero también en paciente de alto riesgo.

El anti-PD1 fue, en su día, una revolución en el tratamiento del melanoma al ser el primer fármaco que en un estadio inicial lograba disminuir el riesgo de recurrencia de un paciente en más del 50%. “No hay a día de hoy ningún tratamiento en ningún tumor que, en un contexto inicial, ofrezca ese beneficio, pero además, no solo ofrece beneficio en control local, sino que ofrece beneficio en supervivencia global también”, apunta Muñoz-Couselo.

Así pues, en ese caso se pudo trasladar la evidencia del metastásico al paciente de alto riesgo, sin embargo, un segundo estudio, el CheckMate915, ha puesto de evidencia que eso no es siempre garantía de éxito. “Se ha visto que en melanoma metastásico hay una combinación -nivolumab e ipilimumab- que numéricamente ofrece mejores resultados que anti-PD1. Hemos intentado ver si esa combinación, que en contexto metastásico funciona muy bien, es eficaz también para estadios 3 y para ello hemos comparado el tratamiento con nivolumab, que es el estándar ya, frente a la combinación”, explica la doctora Muñoz-Couselo, una de las autoras del artículo que se ha publicado en Journal of Clinical Oncology, para a continuación indicar que “en este caso hemos visto que, curiosamente, con el paciente de alto riesgo no ocurre lo mismo que con el metastásico”

“La eficacia de la monoterapia con anti-PD1 y de la combinación en el contexto de alto riesgo es la misma, porque los números son muy superponibles, pero en lo que se refiere a la toxicidad, la combinación tiene unos niveles más altos”, explica la investigadora, quien al respecto señala que “así en el contexto adyuvante no se cumple lo que buscamos, que es que haya un mayor beneficio clínico y que la toxicidad sea aceptable”. Es la primera vez que vemos que ese ejercicio de trasladar lo metastásico a lo adyuvante, al menos en melanoma, no se ha cumplido, y a día de hoy sigue siendo estándar dar un único fármaco, que es el anti-PD1.

Tratar sin operar

Además, este estudio ha permitido también concluir que en pacientes de alto riesgo que tienen afectación ganglionar es posible evitar la cirugía de los ganglios si luego ese paciente se somete a un tratamiento adyuvante con anti PD-1. Al respecto, la doctora recuerda que “hasta ahora los datos que teníamos acerca del tratamiento en el contexto temprano es que el paciente tenía que quitarse la lesión de la piel y, si tenía un ganglio afecto, había que quitar todos los ganglios de la zona. Eso era lo estándar”.

Sin embargo, gracias a esta investigación, “se ha visto que en aquellos pacientes a los que se les quita el tumor primario, que es la lesión de la piel, y se conoce por una biopsia que hay ganglios afectos, pero éstos no se quitan, sigue habiendo un beneficio importante para el paciente”. “Es decir que tenemos evidencia de que a los pacientes con afectación ganglionar, no hay que hacer una cirugía de entrada, puedes dar directamente el tratamiento con inmunoterapia anti-PD1, cuyo efecto es tan potente que permite ahorrarse la cirugía de los ganglios”.