Descubren una nueva combinación de fármacos capaz de reducir un tipo de cáncer de pulmón

El cáncer se ha convertido en una de las principales causas de mortalidad en el mundo, razón más que contundente para seguir avanzando en la búsqueda de nuevas soluciones que acaben con algunos tipos de tumores. Y la estrategia para lograrlo se dirige hacia la personalización, es decir, encontrar los medicamentos adecuados que funcionen para el tumor único y concreto de cada paciente, en función de los patrones genéticos y moleculares específicos del individuo. Muchas de estas terapias dirigidas resultan muy eficaces, pero no están disponibles para todos los tipos de cáncer, incluidos los tumores de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) que tienen una mutación genética LKB1.

Pero hay motivos para la esperanza, ya que ahora un nuevo estudio, publicado hoy en «Science Advances» y dirigido por el profesor del Instituto Salk Reuben Shaw junto a Lillian Eichner, profesora asistente en la Universidad Northwestern, ha demostrado que que la combinación de dos fármacos es capaz de reducir un tipo de cáncer de pulmón. En concreto, el trametinib y el entinostat aprobados por la FDA (que actualmente se encuentran en ensayos clínicos) se pueden administrar en conjunto para producir menos y más pequeños tumores en ratones con NSCLC mutado en LKB1.

«Para los casos de cáncer de pulmón de células no pequeñas con la mutación LKB1, los tratamientos estándar de quimioterapia e inmunoterapia no son efectivos», recuerda Shaw, autor principal y coautor correspondiente del estudio, y director del Centro de Cáncer de Salk. «Nuestros hallazgos demuestran que hay una manera de abordar estos casos utilizando medicamentos que están aprobados por la FDA o que ya se encuentran en ensayos clínicos, por lo que este trabajo podría usarse fácilmente para un ensayo clínico en humanos».

Se sabe que aproximadamente el 20% de todos los tumores NSCLC tienen la mutación genética LKB1, lo que significa que actualmente no existen terapias dirigidas efectivas en el mercado para pacientes con este tipo de cáncer. Para crear una terapia que pudiera atacar la mutación LKB1, los investigadores recurrieron a las histonas desacetilasas (HDAC), que son proteínas asociadas con el crecimiento tumoral y la metástasis del cáncer, con una sobreexpresión característica en tumores sólidos. Varios medicamentos inhibidores de HDAC ya están aprobados por la FDA (seguros para uso humano) para formas específicas de linfoma, pero faltan datos sobre su eficacia en tumores sólidos o si los tumores que tienen alteraciones genéticas específicas pueden exhibir un mayor potencial terapéutico.

Ahora, basado en hallazgos anteriores que conectan el gen LKB1 con otros, el equipo comenzó realizando un análisis genético en modelos de ratón con NSCLC, y descubrió un papel inesperadamente crítico del gen HDAC3 en múltiples modelos. Después de establecer que este HDAC3 era fundamental para el crecimiento de los tumores mutantes LKB1 difíciles de tratar, los investigadores examinaron a continuación si el bloqueo farmacológico de HDAC3 podría tener un efecto igualmente potente.

Hallazgo prometedor

Después de tratar ratones con cáncer de pulmón mutado en LKB1 con regímenes de tratamiento variables durante 42 días, el equipo descubrió que los ratones que recibieron tanto entinostat como trametinib tenían un 79% menos de volumen tumoral y un 63% menos de tumores en los pulmones que los ratones no tratados. Además, el equipo confirmó que entinostat era una opción de tratamiento viable en los casos en los que un tumor era resistente a trametinib.

«Pensamos que toda la clase de enzimas HDAC estaba directamente relacionada con la causa del cáncer de pulmón mutante LKB1. Pero no sabíamos el papel específico de HDAC3 en el crecimiento del tumor de pulmón», reconoce el primer autor y coautor Eichner, quien hace hincapié en que «ahora se muestra que HDAC3 es esencial en el cáncer de pulmón y que es una vulnerabilidad farmacológica en la resistencia terapéutica».

La buena noticia es que estos hallazgos pueden conducir a ensayos clínicos para probar el nuevo régimen en humanos, ya que entinostat ya está en ensayos clínicos y trametinib está aprobado por la FDA. Es importante destacar que Shaw ve este descubrimiento como transformador para los cánceres más allá del NSCLC, con aplicaciones potenciales en el linfoma, el melanoma y el cáncer de páncreas.

«Nuestro laboratorio se ha comprometido durante años con este proyecto, dando pasos pequeños y significativos hacia estos hallazgos», confirma Shaw, titular de la cátedra William R. Brody, quien destaca que «esta es realmente una historia de éxito sobre cómo la ciencia de descubrimiento básica puede conducir a soluciones terapéuticas en un futuro no muy lejano».