¿Sirve el gas de la risa para tratar la depresión?

Dos meses después de que la Agencia del Medicamento de EE UU (FDA) aprobase un spray nasal derivado de ketamina para tratar la depresión severa en adultos, un equipo de científicos ha comenzado recientemente a investigar si otra sustancia de acción rápida con diferentes efectos neurológicos podría servir como antidepresivo alternativo: el óxido nitroso, más conocido como el "gas de la risa".

Aunque actualmente existe una gran cantidad de medicamentos y terapias para la depresión, aproximadamente uno de cada tres pacientes diagnosticados aún sufre de depresión resistente al tratamiento (DRT), una forma del trastorno que no responde a los antidepresivos de primera línea. Incluso cuando los medicamentos tradicionales son eficaces, suelen tardar semanas en hacer efecto, lo que retrasa el alivio en las personas en crisis.

Impulsados ​​por los primeros resultados con la ketamina , investigadores como el Dr. Peter Nagele, profesor de Anestesia y Cuidados Críticos y de Psiquiatría y Neurociencia Conductual de la Universidad de Chicago, recurrieron al óxido nitroso.

Los primeros estudios clínicos resultaron prometedores, por lo que Nagele y sus colaboradores querían comprender mejor qué sucede exactamente dentro del cerebro durante y después del tratamiento con gas de la risa.

En un nuevo estudio publicado en "Nature Communications", identificaron un novedoso mecanismo neurológico que ayuda a explicar cómo un gas que sale del cuerpo en minutos puede provocar mejoras duraderas en el estado de ánimo.

“Descubrir cómo funcionan los efectos antidepresivos observados a nivel neuronal y molecular es un paso importante hacia su aceptación e implementación clínica”, afirmó Nagele, autor principal del nuevo artículo, en un comunicado del Centro Médico de la Universidad de Chicago.

Más allá de la consulta del dentista

La mayoría de la gente asocia el gas de la risa con las consultas dentales, donde se usa para aliviar la ansiedad y el dolor. Si bien su apodo sugiere efectos eufóricos, en las bajas dosis utilizadas para la investigación de la depresión, actúa como sedante, brindando a las personas una sensación de calma temporal en lugar de causarles mareos.

“El óxido nitroso es el anestésico más antiguo que tenemos: se ha utilizado en todo el mundo durante más de 180 años, cuesta unos 20 dólares por tanque y, sin embargo, aún estamos aprendiendo sus efectos”, afirmó el Dr. Joseph Cichon, primer autor y profesor adjunto de Anestesiología y Cuidados Intensivos de la Universidad de Pensilvania.

En los ensayos clínicos preliminares dirigidos por Nagele e investigadores de la Universidad de Washington en St. Louis, incluso una sola sesión de inhalación podría producir un cambio positivo en pacientes que no habían respondido a otros tratamientos, con efectos que duraron hasta dos semanas en algunos casos.

“Los resultados fueron sorprendentes”, dijo Nagele. “Vimos a personas que llevaban años luchando experimentar una mejora significativa en cuestión de horas, que duró semanas. Nos hizo preguntarnos qué estaba sucediendo exactamente en el cerebro para causar esto”, añadió.

Durante años, los científicos asumieron que los efectos antidepresivos tanto del óxido nitroso como de la ketamina estaban relacionados con la capacidad de estos fármacos para bloquear proteínas específicas en las células cerebrales implicadas en la memoria y el aprendizaje: los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA).

Sin embargo, si bien esta teoría gozaba de amplia aceptación, nunca se había probado a fondo en circuitos cerebrales vivos. Y lo que es más importante, no explicaba por completo por qué el óxido nitroso, que se elimina del cuerpo con gran rapidez, podía producir efectos duraderos.

Para descubrirlo, investigadores de la Universidad de Chicago, la Universidad de Pensilvania y la Universidad de Washington utilizaron imágenes avanzadas de calcio para observar la actividad cerebral en ratones que inhalaron óxido nitroso tras estar expuestos a estrés crónico, un modelo común de depresión.

Al observar la corteza cingulada, una región cerebral asociada con la regulación emocional y el estado de ánimo, se centraron en un grupo específico de neuronas conocidas como neuronas piramidales de la capa V (L5).

“En particular, en la depresión relacionada con el estrés, solemos observar que estas neuronas L5 son hipoactivas tanto en ratones como en humanos”, afirmó Nagele.

Sin embargo, en los ratones experimentales, los investigadores observaron que el óxido nitroso activaba rápida y selectivamente las neuronas L5, sacándolas de su estado de inactividad inducido por el estrés incluso después de que el gas abandonara sus cuerpos. Los ratones previamente estresados ​​se reactivaron casi de inmediato y comenzaron a realizar actividades más placenteras, como beber agua azucarada.

“Este efecto de 'desinhibición' -donde el cerebro se vuelve menos suprimido y más activo- parece ser una razón crucial de los beneficios antidepresivos del fármaco”, explicó Nagele. “Ayuda a reactivar los circuitos neuronales debilitados por el estrés y la depresión sin necesidad de formar conexiones cerebrales completamente nuevas”.

La clave resultó ser los canales de potasio especializados presentes en las neuronas L5, llamados canales SK2. En condiciones normales, estos canales ayudan a inhibir la actividad neuronal, pero el óxido nitroso bloquea los canales SK2, impidiendo que silencien las células L5. Como resultado, las neuronas permanecen activas y el circuito cerebral circundante alcanza un estado más excitable y energizado.

“Estos resultados nos muestran que podría haber más de una vía para alcanzar el resultado deseado en el tratamiento de la depresión”, afirmó Nagele. “Los receptores NMDA son importantes, pero lo que observamos con el óxido nitroso sugiere que hay otra forma de reactivar los circuitos cerebrales. Es un descubrimiento emocionante porque amplía nuestra comprensión de cómo podemos abordar la depresión desde múltiples perspectivas”, manifestó.

Si bien los hallazgos son prometedores, los autores reconoce que se necesitan más estudios para comprender cuánto duran los efectos neurológicos del gas de la risa y si contribuyen a una recuperación más profunda y permanente.

“Este estudio nos acerca un paso más a comprender cómo el óxido nitroso puede ayudar a los pacientes que no han respondido a ningún otro tratamiento”, afirmó Nagele. “Si logramos aislar las vías exactas implicadas, podríamos crear nuevos tratamientos para la depresión más accesibles y duraderos”, aseguró.