La inmunoterapia se acerca a la terapia dirigida con la identificación de biomarcadores

En los últimos cinco años, la inmunoterapia ha sido el boom en lo que se refiere al ámbito del tratamiento oncológico. La mayoría de aprobaciones que están teniendo lugar en tumores avanzados, que son los de peor pronóstico, están relacionadas con este tipo de terapia y, en particular, con un grupo de fármacos que son inhibidores de una vía que utilizan los tumores para inhibir la respuesta del sistema inmune, los PD-1 PD-L1.

Éste es un tipo de tratamiento que se basa en la evidencia que apunta que el sistema inmune tiene embebidos mecanismos varios de inhibición del propio sistema inmune y los tumores conocen todo esto y utilizan estos mecanismos para beneficiarse y frenar al sistema inmune y evitar así que éste les ataque. Uno de los ejes para combatir este proceso son PD-1 PD-L1, que lo que hacen es inhibir esta inhibición del tumor, de manera que el sistema inmune se activa y consigue luchar contra el tumor. Existen otros ejes para combatir esta situación y además se están realizando ensayos clínicos de fase 1 en los que están entrando otros fármacos capaces de inhibir o activar esos otros ejes. Es decir, que se están desarrollando nuevos fármacos contra nuevas vías.

Sin embargo, es cierto que no todos los pacientes oncológicos se benefician de la inmunoterapia ni lo hacen de igual manera. Según el tipo tumoral, los hay que responden mejor, otros que responden poco y otros que ni responden. En general se habla de que entre el 25% y el 40% de pacientes responden, de manera que hay muchos que reciben inmunoterapia que no se benefician en realidad el tratamiento.

Por lo tanto, a día de hoy, la inmunoterapia se está usando de forma inespecífica y eso es porque no existen biomarcadores para este tratamiento que permitan definir qué tipo de inmunoterapia concreta es más eficaz en cada caso. Así pues, mientras que en terapia dirigida se usa un determinado fármaco en función de la mutación del gen que exista , el cual se dirige a esa mutación en concreto, con las inmunoterapias, que en principio no dependen de las mutaciones, sino de que el tumor esté expresando determinados receptores, eso aún no es posible hacerlo, no existe la posibilidad de identificar qué tumores responderán a determinadas inmunoterapias, .

Ante esta situación y teniendo en cuenta que en un futuro próximo presumiblemente habrá distintos tipos de inmunoterapia gracias a todos esos fármacos que se están desarrollando en la actualidad, los cuales además se podrán combinar, hace un par de años, el equipo de la doctora Ana Vivancos, jefa del Grupo de Genómica del Cáncer de Vall d’Hebron Institut d’Oncología (VHIO), se planteó la necesidad de buscar un biomarcador que fuera eficaz a la hora de determinar el tratamiento con inmunoterapia a aplicar en cada tipo de tumor pariendo de la hipótesis que “en inmunoterapia el campo de biomarcadores no es el DNA, que es donde miramos las mutaciones, sino que hay que mirar el RNA, porque será lo que esté expresando el tumor, lo que éste esté utilizando”.

Ya existía algo de literatura al respecto y además se sabía que hay unos tumores, a los que se les conoce como inflamados, que tienen células del sistema inmune dentro del mismo tumor las cuales están inactivas y hay otros que están en situación de no inflamación, en los que no se ven células del sistema inmune o, si se ven, se ven en una distribución que sugiere que no están reaccionando contra el tumor. Son lo tumores inflamados los que se cree que responden a la vía concreta de PD1 PD-L1 de inmunoterapia.

En este contexto, Vivancos y su equipo desarrollaron VIGex, una herramienta capaz de informar de biomarcadores relacionados con la expresión génica y que se podría usar en el campo de la inmunoterapia. Al respecto, la doctora comenta que “los biomarcadores de expresión génica tienen una particularidad y es que, a diferencia de las mutaciones en el DNA, para las que solo es preciso analizar un tumor para determinar su presencia o ausencia, en expresión génica es necesario tener muchos datos para saber si un tumor expresa o no un gen, ya que se necesita poder compararlo con un grupo de tumores”.

“Así pues, este tipo de test es más complejo de desarrollar porque no solo debes desarrollar el test, sino que además necesitas hacer la determinación en muchos tumores para poder tener un gen que esté sobreexpresado o que no esté siendo expresado. Por ejemplo, para poder saber si un tumor expresa mucho PD-L1 tengo que mirar y comprar con otros”, comenta la doctora.

En cualquier caso, una vez desarrollada la herramienta, ésta permitió comprobar que hay un grupo de tumores, que son los inflamados, que responden a la inmunoterapia, mientras que otros dos grupos de tumores más fríos responden peor a esta terapia, de hecho uno de ellos responde poco y el otro no responde.

A posteriori, el doctor Alberto Herando-Calvo, que trabajó en el equipo de la doctora Vivancos para posteriormente viajar a Canadá a realizar una beca de formación en el Hospital Margaret Cancer Centre de Toronto, solicitó autorización a la doctora para usar el test en su nuevo destino con el fin de aplicarlo en datos independientes. “Desde Canadá, nos pasaros los datos de expresión génica de pacientes que habían entrado en sus ensayos clínicos y nosotros los clasificamos según si eran tumores calientes, intermedios y fríos, y les devolvimos los datos, que cruzaron con la respuesta clínica y se validó que efectivamente nuestro test predecía la respuesta”, explica Vivancos.

Así pues, la investigación colaborativa entre VHIO y el hospital canadiense permitió hacer una validación del test a nivel de expresión génica, pero además, en dicho ensayo se recogió también la biopsia líquida del tumor de los pacientes al entrar en tratamiento y al tercer ciclo de tratamiento y, “al coger los tumores según nuestra clasificación y mirar en cada uno de ellos qué perfil de comportamiento en biopsia líquida tenía, se vio que en los tumores calientes en los que en el ciclo 3 de tratamiento había bajado el tumor en sangre eran los que iban mejor en el tratamiento”, comenta la doctora, quien al respecto señala que ello pone de manifiesto la idoneidad de “cumplimentar este biomarcador con la biopsia líquida”.

Sobre la aplicación médica de esta técnica para predecir el comportamiento de los tumores frente a la inmunoterapia, la cual ya se realiza de forma rutinaria a aquellos pacientes que son candidatos a entrar en ensayos clínicos en Vall d’Hebron, Vivancos recuerda que “los fármacos que ahora se están testando tardarán dos o tres años en ser aprobados y cuando decidimos desarrollar esta herramienta hicimos una apuesta a futuro a cinco o seis años vista porque pensamos que este test eventualmente nos servirá para tratar a los pacientes con inmunoterapia de una forma dirigida”.

“Entonces, visualizamos lo que iba a pasar. Eventualmente, en unos años tenderemos mucho fármacos distintos que atacarán distintas vías de inhibición inmune y los combinaremos en base al test de expresión génica, combinados probablemente con test de DNA y, aunque ahora estamos a mitad de ese proceso y todavía no ha pasado, sí que vemos que tenemos ensayos clínicos que nos piden biomarcadores de expresión génica”, continúa la doctora para quien “probablemente será una combinación de test y biomarcadores los que nos darán el mejor escenario para decir: a este paciente en concreto le voy a inhibir la vía PDL-1, porque es lo que está usando el tumor para escapar del sistema inmune”.

Así las cosas, a corto plazo, la idea es “llevar este test VIGex a un ensayo clínico para validar que realmente funciona y moverlo hacia el paciente del día a día”, avanza Vivancos, quien tiene claro que “es un test del que se va a hablar a nivel internacional”. De hecho, sobre él y el estudio que ha llevado a cabo el Hospital Margaret Cancer Centre en colaboración con el VHIO se ha hablado en el congreso anual de la Sociedad Americano de Oncología (ASCO) que concluye este martes en Chicago.