Desarrollan un nuevo fármaco que podría mejorar el pronóstico de los pacientes con cáncer metastásico

Si bien es cierto que ha mejorado de forma relevante la supervivencia de los pacientes con un tumor sólido, aún sigue existiendo un significativo porcentaje de personas con cáncer para quien el pronóstico no es bueno, bien sea porque éstos han desarrollado metástasis o porque el tumor es resistente a los tratamientos convencionales.

En este contexto, hace años, el equipo liderado por el doctor Santiago Ramon y Cajal, jefe del grupo de Patología Molecular Traslacional del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), jefe del Servicio de Anatomía Patológica de Vall d’Hebron y jefe de grupo de CIBERNOC, desarrolló una serie de estudios in vitro con células gracias a los cuales observaron que hay un factor, que se conoce como eIF4E, que estaba fosforilado en un número importante de tumores humanos con mal pronóstico y metástasis, es decir que podía considerarse de mal pronóstico para muchos tipos de tumores al conferir resistencia a las células en situaciones de estrés, como puede ser falta de oxígeno, quimioterapia...

El siguiente paso era, pues, tratar de hallar un fármaco que fuera capaz de inhibir la fosforilación de dicho factor y fue entonces cuando se identificó una quinasa, la proteína MNK1, que es la encargada de activar el factor eIF4E y, de esta manera, conferirle ese potencial de resistencia al estrés celular. De esta manera, la proteína MNK1 se convertía en una posible diana terapéutica para el tratamiento de aquellos tumores resistentes a la quimioterapia y la inmunoterapia, de carácter metastásico y de mal pronóstico.

Tras estos resultados, se puso en marcha recientemente un trabajo colaborativo liderado por el grupo de Patología Molecular Traslacional del VHIR y el grupo de Química Farmacéutica de IQS School of Engineerig con el objetivo dedesarrollar un compuesto para inhibir dicha quinasa y, de esta manera, bloquear los mecanismos de activación de la resistencia, es decir del factor eIF4E, para permitir así incrementar la eficacia de las terapias actuales.

En el contexto de esta investigación, publicada en la revista Journal of Medicinal Chemistry y desarrollada en colaboración con con el grupo de Investigación Biomédica en Urología del VHIR y el CIBERONC, “se ha diseñado un compuesto, el EB1, que inhibe la quinasa MNK1 de forma novedosa, impidiendo la fosforilación del factor eIF4E, que sabemos que confiere mal pronóstico”, explica el doctor Ramon y Cajal, quien al respecto indica que . “ahora estamos trabajando modelos para utilizarlo pre clínica y luego clínicamente”.

Es decir que EB1 no tiene un efecto antitumoral por sí mismo, pero lograría inhibir la vía por la cual los tumores pueden presentar resistencia, de manera que conseguiría que las células tumorales fueran más sensibles a los tratamientos con quimioterapia e inmunoterapia, mejorando así la supervivencia de los pacientes. Por lo tanto, este fármaco debe administrarse de forma combinada con los tratamientos estándar.

Sobre el carácter novedoso del compuesto, el doctor comenta que “a día de hay dos o tres fármacos más para tratar de inhibir esta factor que están en fase de ensayo clínico, a destacar especialmente uno que se desarrolla en Estados Unidos, y éstos también se combinarían con quimioterapia e inmunoterapia, sin embargo, el nuestro es diferente porque inhibe completamente la quinasa, de manera que aumenta su efectividad e impide que haya efectos secundarios por la inactivación, mientras que el fármaco de Estados Unidos inhibe esta proteína de una forma no completa”.

“Es una vía terapéutica que apenas tiene efectos secundarios, pero además hay una segunda ventaja importante de esta aproximación y es que, al permitir reducir las dosis de quimioterapia e inmunoterapia administradas al paciente gracias a la sensibilización a los mismos de las células tumorales por el efecto del fármaco, los efectos secundarios a la quimioterapia y la inmunoterapia también son menores”, añade Ramon y Cajal.

Sobre los resultados del uso de este fármaco en ensayos con ratones, el doctor señala que “inicialmente pensamos que podía potenciar el efecto de agentes de inmunoterapia, tanto anticuerpos como CAR-T, como de quimioterapia más o menos convencional y hemos visto que en cáncer de mama y de próstata potencia de manera significativa el efecto de la terapia antitumoral y pensamos que, con menos dosis de quimioterapia o andrógenos, habrá mejor resultado clínico y se minimizarán los efectos secundarios”.

Y pese a que, por el momento, se ha empezado a estudiar la eficacia y seguridad de este fármaco en cáncer de mama y próstata, tal y como indica el doctor, “creemos que sería útil para cualquier tipo de tumor sólido”. “Hay datos muy interesantes en mama, próstata, colón, pulmón, tumores cerebrales..., donde hemos visto también una alta expresión de este factor fosforilado, que está expresado en la mayoría de tumores sólidos”, añade para a continuación indicar que existe “otra aproximación que aún está en fase de desarrollo”.

“Se trataría de intentar disminuir la mortalidad administrando al paciente esta terapia combinada en fases más tempranas”, desvela Ramon y Cajal, quien al respecto comenta que “se sabe que entre un 20% y un 30% de los pacientes con cáncer de mama, colon o pulmón que se operan y que se cree que en ese momento no tienen metástasis, acaban desarrollándola posteriormente y el abordaje que proponemos es también muy interesante, ya que administrar al paciente recientemente intervenido esta terapia podría evitar el desarrollo posterior de metástasis”.

En cualquier caso, más allá de los resultados médicos y científicos, este trabajo tiene una gran relevancia para el investigador puesto que pone en valor el trabajo colaborativo de un equipo formado por muchos especialistas. “Mi equipo y yo, como médicos, hemos visto la importancia del factor eIF4E en los tumores humanos, con los biólogos moleculares hemos estudiando in vitro cómo actúa y por qué puede conferir mal pronóstico y luego, con los químicos se ha hecho la molécula que inhibe su activación”, comenta al respecto.