Un estudio pone de manifiesto que la eficacia de quimioterapia mejora cuando se interviene sobre las células senescentes

A grandes rasgos, las células tumorales pueden reaccionar de tres formas diferentes a la quimioterapia: unas mueren, otras resisten y siguen adelante y algunas se convierten en senescentes. Pese a que el tratamiento es el mismo para todas ellas, por la complejidad del tumor tiene lugar una reacción dispar y ésta no está relacionada necesariamente con el hecho de que se trate de un tipo de células o de otro.

En cualquier caso, en lo referente a las células senescentes, éstas no mueren y permanecen en el tumor, aunque pierden su capacidad de dividirse. Esto es como resultado del daño que produce la quimioterapia en el ADN de la célula en un mecanismo que en la naturaleza se produce de forma espontánea como limitación al número de veces que una célula se puede replicar. Y es que cuando una célula se replica muchas veces, se produce una señal de daño que hace que ésta deje de dividirse y entre en senescencia, lo cual está relacionado con el envejecimiento. Por lo tanto, una acumulación de estas células en los tejidos envejecidos puede contribuir a algunas enfermedades del envejecimiento.

Así las cosas, las células senescentes pierden su capacidad de replicación, sin embargo se ha visto que, mediante unas moléculas que producen, contribuyen a que el tumor vuelva a crecer al cabo de un tiempo. En definitiva, son una fuente de resistencia a los tratamientos de quimioterapia, así como también se sabe que estorban la actividad del sistema inmune dentro del tumor.

Lucha contra el sistema inmune

Pero además, los resultados de una investigación desarrollada por un equipo del IRB Barcelona liderado por el doctor Manuel Serrano, en colaboración con investigadores del Instituto de Oncología de Vall d'Hebron (VHIO), han puesto de manifiesto que “la propia célula senescente tiene una especie de escudo protector formado por una proteína que está en su membrana, la PD-L2, que desactiva al sistema inmune, protegiendo así a la propia célula senescente y haciendo que el sistema inmune sea más ineficaz contra el tumor”, señala el doctor José Alberto López, investigador posdoctoral en el IRB Barcelona y primer autor del trabajo.

En el marco de este trabajo, que ha recibido financiación por parte de la Asociación Española contra el Cáncer, la Fundación "la Caixa" y la del BBVA, así como del Ministerio de Ciencia y la Generalitat, también se ha podido comprobar como “al eliminar o inactivar esta proteína PD-L2, ya sea mediante un fármaco o quitando el gen a la célula, la célula senescente queda desprotegida frente al sistema inmune, que no solo la puede eliminar, sino que además queda libre para eliminar el resto del tumor o, como mínimo, una gran parte del mismo”, indica López, quien, acerca de la proteína PD-L2 comenta que “ésta se parece mucho a una que es más conocida, la PD-L1, para la cual ya hay inmunoterapia que se utiliza en el contexto de varios tipos de tumores”.

Sin embargo, “PD-L2 se había pasado por alto al considerarla como poco relevante”, desvela el investigador, hasta que ellos han “visto que puede ser importante después de tratamiento con quimioterapia”. Por lo tanto, la idea sería administrar en primera instancia la quimioterapia y, tras esta primera limpieza de células tumorales, añadir “una segunda capa de limpieza que elimine esas células senescentes que han sobrevivido al tratamiento”.

Desarrollo de un fármaco

En el contexto de esta investigación, se ha testado la eficacia de la desactivación de la proteína PD-L2 mediante modificaciones genéticas de las células en un modelo de cáncer de páncreas y en uno de melanoma, pero este procedimiento es de difícil aplicación en humanos, ya que implica una modificación genética, puesto que supone quitar genéticamente PD-L2 a la célula del tumor. Por otro lado, también se ha probado con inmunoterapia, es decir con un anticuerpo que desactive la proteína, en un modelo de cáncer de mama y se ha comprobado que, en combinación con quimioterapia, esta estrategia funciona bastante bien.

Es más, la evidencia sugiere que “si un tumor tiene unas mutaciones que hace que sus células no sean capaces de entrar en senescencia y, por lo tanto, o sobreviven o se mueren en respuesta a la quimioterapia, probablemente el mecanismo descrito no tendría una gran relevancia, sin embargo en tumores que responden a la quimioterapia con mucha senescencia, merece la pena explorar si este tratamiento tiene relevancia clínica”.

En cualquier caso, a día de hoy, la empresa Rejuveron Senescence Therapeutics, con sede en Zúrich y Barcelona, ya está diseñando un anticuerpo anti PD-L2 con vistas a uso clínico.