Identifican el mecanismo por el que las células tumorales se hacen resistentes a la quimioterapia en cáncer de colon avanzado

Habitualmente, las investigaciones entorno a las enfermedades oncológicas y sus tratamientos se centran en el análisis y estudio de los células cancerígenas, pero en este contexto, las células sanas pueden jugar también un papel destacado en los relativo a la eficacia de las terapias, tal y como ha puesto de relieve un estudio del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM- Hospital del Mar) en pacientes con cáncer de colon y recto avanzado tratados con quimioterapia basada en platino, en el que ha participado también el Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, el Instituto Catalán de Oncología (ICO), el Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO), el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), la Universidad de Oviedo y el CIBER del cáncer.

"Desde hace décadas, los tratamientos se comprueban y evalúan en función de su efectividad sobre las células cancerosas, pero hemos visto que las células normales, las sanas, también tienen un efecto sobre la resistencia o sensibilidad a los tratamientos", comenta el doctor Alexandre Calon, responsable del Laboratorio de Investigación traslacional en microambiente tumoral del IMIM-Hospital del Mar y líder del estudio, de manera que "nos hemos interesado en estas células sanas para identificar la razón por la que algunos pacientes responden al tratamiento con quimioterapia basada en el platino y otros no y hemos estudiado qué pasa con ellas en el contexto de esta terapia y hemos visto que ésta tiene también efecto sobre las células sanas y que ello puede ayudar a las cancerosas a montar resistencia a la propia quimioterapia".

Así pues, en este estudio, que se ha desarrollado durante seis años y ha necesitado la colaboración de físicos, químicos, clínicos y biólogos, "se pudo comprobar gracias al uso de una tecnología propia de la geología, que permite mapear la presencia de metales, que la quimioterapia basada en platino, a pesar de estar diseñada para células cancerosas, se concentra mucho en las células sanas del tumor y puede mantenerse allí incluso años después del tratamiento". ·Eso se estudió en muestras de pacientes y observamos que el efecto de esa acumulación de la quimioterapia en las células sanas, que, al contrario que las cancerígenas, no mueren ante esta terapia, es una reprogramación de las mismas para autoactivarse y secretar varios factores que van a comunicar con las células cancerosas, promocionando su supervivencia y aumentando su resistencia al efecto directo de la quimioterapia", indica el doctor Calon.

Alternativas de tratamiento

Ante este hallazgo, los investigadores buscaron marcadores que permitieran definir qué pacientes van a responder a este tratamiento, que son aquellos que no van a desarrollar este tipo de mecanismo de resistencia debido a la reprogramación de las células normales, y cuáles no van a responder al mismo por haber desarrollado dicho mecanismo. "El objetivo es saber lo antes posible qué pacientes van a responder a la quimioterapia basada en platino para tratarlos con esta terapia e identificar los que no van a responder a la misma con el fin de encontrar otras formas que permitan superar esta resistencia o, al menos prever su aparición", explica el investigador.

En este sentido, identificaron una vía, la TGF-beta, que se activa en estas células sanas, concretamente en los fibroblastos, haciendo que éstas secreten varios factores proonocogénicos, involucrados en el incremento de la resistencia de las células cancerosas a la quimioterapia. "Eso es algo que podemos detectar en la clínica práctica en muestras de tumores midiendo los niveles de otra proteína, la periostina, que es un indicador de la actividad de TGF-beta en los fibroblastos, y podemos a usarlo como biomarcador para determinar si va a haber resistencia al tratamiento antes de iniciarlo pero también durante el mismo, ya que dicha resistencia puede desarrollarse, ya no solo de inicio, sino también durante la quimioterapia", explica Calon.

Al respecto, el investigador puntualiza que "todos tenemos la posibilidad de expresar esta proteína y ello depende de la actividad de la vía TGF-beta, de manera que cuánta más alta es su actividad y, por lo tato, cuanto más elevados son los niveles de periostina, más resistencia habrá al tratamiento", algo que, en el marco de este estudio, se ha podido comprobar en muestras de pacientes con cáncer de colon y recto avanzado y los resultados se han validado en ratones, "a los que se les aumentó artificialmente la expresión de esta proteína y, tras tratarlos con quimioterapia basada en platino, se vio que la terapia perdía efectividad en estos tumores".

Así pues, gracias a este trabajo, que se ha publicado en la revista Nature Communications, "se ha visto que pacientes que expresan esta proteína van a evidenciar una mayor resistencia a este tratamiento", así como también se ha puesto de evidencia que "en algunos casos, esta proteína no se sobreexpresa de inicio, sino que se va a sobreexpresar bajo el tratamiento con quimioterapia". En estos casos se puede optar por administrar otro tratamiento alternativo, pero además los investigadores han desarrollado un nuevo estudio, que está pendiente de publicación, en el que "se ha intentado modificar la molécula con el fin de que pierda este efecto adverso de acumulación del platino en los fibroblastos gracias a la combinación de la medicación con un péptido".