La resistencia al tratamiento en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos (ER+) puede deberse a varios factores, incluyendo mecanismos intrínsecos de las células tumorales, alteraciones genéticas y la complejidad del tumor mismo. Además, la propia naturaleza del tratamiento hormonal, como el tamoxifeno, puede inducir resistencia con el tiempo. Aproximadamente el 90% de las pacientes con enfermedad metastásica y el 50% de las que tienen tumores en estadio 2 y 3 no responde a las terapias.

Detectar la resistencia al tratamiento de forma temprana es crucial para poder cambiar a un régimen terapéutico diferente que pueda ser más efectivo. Investigadores de distintas partes del mundo trabajan en nuevas estrategias para identificar la resistencia lo antes posible, como el uso de biopsias líquidas y el análisis de la expresión génica de las células tumorales.

En esta línea, un equipo de científicos del Instituto Garvan de Investigación Médica (Australia) ha descubierto el mecanismo celular que motiva esta resistencia, un hallazgo que abre puertas a terapias más efectivas para las pacientes.

El estudio, publicado en la revista Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, muestra cómo las células de este tipo de cáncer pueden evadir el tratamiento tras la alteración de un sistema de respuesta al estrés celular, que involucra la vía JNK- una vía que actúa como un sistema de alarma celular-.

"Hemos identificado un mecanismo que explica la resistencia al tratamiento en el cáncer de mama ER+. Cuando los genes clave de esta vía, incluido uno llamado MAP2K7, no funcionan correctamente, las células de cáncer de mama dejan de recibir el mensaje de detener su crecimiento o morir, incluso cuando sufren daños durante la terapia", explicó la autora principal del estudio, la profesora asociada Liz Caldon, según recoge Ep.

Esta vía ayuda a desencadenar procesos que destruyen las células dañadas o impiden su división cuando las células experimentan un estrés, como el que se causa en tratamientos contra tumores.

Cuando esta se inactiva, las células cancerosas comienzan a desarrollar resistencia a la combinación de tratamiento de primera línea más efectiva para los tumores de mama que se consideran de alto riesgo: terapia hormonal e inhibidores de CDK4/6. Si bien esta estrategia ha logrado mejorar "significativamente" las tasas de supervivencia, algunas pacientes aún no han logrado responder a la misma, lo que provoca la mayor parte de la mortalidad por esta enfermedad en el mundo.

Análisis del genoma

Para la identificación de los genes que influyen en la respuesta al tratamiento, el equipo ha realizado un análisis CRISPR de todo el genoma, donde cada gen se desactiva sistemáticamente. Para la validación de los hallazgos se analizaron muestras tumorales de 78 pacientes con cáncer de mama ER+ que habían recibido tratamiento, lo que mostró que aquellos cuyos tumores presentaban baja actividad de la vía JNK tenían menor probabilidad de responder adecuadamente.

"A medida que la combinación de terapia endocrina e inhibidores de CDK4/6 se usa más ampliamente para el cáncer de mama, los médicos necesitan urgentemente maneras de identificar quiénes tienen mayor riesgo de progresión de la enfermedad durante su tratamiento", subrayó Caldon.

Tras ello, explicó que la evaluación de los niveles de actividad de JNK en estos pacientes tiene el "potencial" de identificar a aquellos que "probablemente" no responderían a este tratamiento, permitiendo derivarlos a otros tratamientos que podrían ofrecerles mejores resultados.

"Cuando eliminamos los genes implicados en la vía JNK, las células cancerosas continuaron creciendo a pesar del tratamiento (...) Estas células también se propagaron para formar más metástasis en modelos preclínicos", afirmó la primera autora del estudio, Sarah Alexandrou. Tras ello, ha manifestó que tanto una alta como una baja actividad de JNK puede ser problemática, y que en el contexto de la respuesta a la terapia endocrina y a los inhibidores de CDK4/6, la pérdida de la vía es "claramente perjudicial" para la eficacia del tratamiento.

Por todo ello, el equipo ahora está investigando qué tratamientos alternativos podrían funcionar para pacientes con baja actividad de la vía JNK, y así desarrollar enfoques terapéuticos adaptados a este grupo. El principal objetivo de esta investigación es el análisis de la actividad de JNK en el tumor de un paciente antes del tratamiento, lo que posibilitará a los médicos seleccionar la terapia más eficaz para cada uno de ellos.