¿Pueden Ozempic y los medicamentos de moda para adelgazar ayudar a combatir la demencia?

Un nuevo estudio realizado por científicos del Instituto Buck para la Investigación sobre el Envejecimiento ha revelado un factor sorprendente en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia: el metabolismo del azúcar en el cerebro. Publicada en Nature Metabolism, la investigación descubre cómo la descomposición del glucógeno, una forma almacenada de glucosa, en las neuronas puede proteger al cerebro de la acumulación de proteínas tóxicas y la degeneración. Y eso podría explicar por qué los medicamentos GLP-1 para adelgazar, como Ozempic, podrían ser prometedores contra el alzhéimer y las demencias.

El glucógeno se considera normalmente una fuente de energía de reserva almacenada en el hígado y los músculos. Aunque también existe en pequeñas cantidades en el cerebro, especialmente en las células de apoyo llamadas astrocitos, el papel de este azúcar en las neuronas se ha descartado durante mucho tiempo por considerarlo insignificante. «Este nuevo estudio cuestiona esa opinión y lo hace con implicaciones sorprendentes», afirma el profesor Pankaj Kapahi, doctor en Medicina y científico principal del estudio. «El glucógeno almacenado no solo se queda ahí en el cerebro, sino que participa en la patología».

El equipo de investigación, dirigido por el doctor Sudipta Bar, descubrió que tanto en los modelos de taupatía (un grupo de enfermedades neurodegenerativas que incluye el Alzheimer) en moscas como en humanos, las neuronas acumulan un exceso de glucógeno. Y lo que es más importante, esta acumulación parece contribuir a la progresión de la enfermedad. Bar afirma que la tau, la infame proteína que se agrupa en ovillos en los pacientes con Alzheimer, parece unirse físicamente al glucógeno, atrapándolo e impidiendo su descomposición.

Cuando el glucógeno no se puede descomponer, las neuronas pierden un mecanismo esencial para gestionar el estrés oxidativo, una característica clave del envejecimiento y la neurodegeneración. Al restaurar la actividad de una enzima llamada glucógeno fosforilasa (GlyP), que inicia el proceso de descomposición del glucógeno, los investigadores descubrieron que podían reducir el daño relacionado con la tau en moscas de la fruta y neuronas derivadas de células madre humanas.

En lugar de utilizar el glucógeno como combustible para la producción de energía, estas neuronas apoyadas por enzimas redirigieron las moléculas de azúcar a la vía de las pentosas fosfato (PPP), una ruta crítica para la generación de NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) y glutatión, moléculas que protegen contra el estrés oxidativo. «Al aumentar la actividad de la GlyP, las células cerebrales podían desintoxicar mejor las especies reactivas de oxígeno nocivas, reduciendo así el daño e incluso prolongando la vida útil de las moscas modelo de taupatía», afirmó Bar.

Aún más prometedor es que el equipo demostró que la restricción dietética (DR), una intervención bien conocida para prolongar la vida útil, mejoraba de forma natural la actividad de la GlyP y los resultados relacionados con la proteína tau en las moscas. Además, imitaron estos efectos farmacológicamente utilizando una molécula llamada 8-Br-cAMP, lo que demostró que los beneficios de la DR podrían reproducirse mediante la activación farmacológica de este sistema de eliminación de azúcar. «Este trabajo podría explicar por qué los fármacos GLP-1, ahora ampliamente utilizados para la pérdida de peso, son prometedores contra la demencia, posiblemente al imitar la restricción dietética», afirmó Kapahi.

Los investigadores también confirmaron una acumulación de glucógeno y unos efectos protectores similares de GlyP en neuronas humanas derivadas de pacientes con demencia frontotemporal (FTD), lo que refuerza el potencial de las terapias traslacionales. Kapahi afirma que el estudio destaca el poder de la mosca como sistema modelo para descubrir cómo la desregulación metabólica afecta a la neurodegeneración. «El trabajo con este animal tan sencillo nos permitió pasar a las neuronas humanas de una forma mucho más específica», afirmó.

Kapahi afirma que este estudio no solo destaca el metabolismo del glucógeno como un héroe inesperado en el cerebro, sino que también abre una nueva vía en la búsqueda de tratamientos contra el Alzheimer y otras enfermedades relacionadas. «Al descubrir cómo las neuronas gestionan el azúcar, es posible que hayamos desenterrado una nueva estrategia terapéutica: una que se centra en la química interna de la célula para combatir el deterioro relacionado con la edad», afirma. «A medida que seguimos envejeciendo como sociedad, hallazgos como estos ofrecen la esperanza de que una mejor comprensión —y quizás un reequilibrio— del código oculto del azúcar en nuestro cerebro pueda desbloquear poderosas herramientas para combatir la demencia».