Revelan "vulnerabilidades" en la Estrella de la Muerte que provoca 1 de cada 10 cánceres

En el universo de ficción Star Wars, la Estrella de la Muerte es el nombre de una gigantesca estación espacial armada con un superláser destructor de planetas. En medicina, atiende al sobrenombre que se le da a una proteína que se encuentra en 1 de cada 10 cánceres humanos, con mayor prevalencia en tipos mortales como los de páncreas o pulmón. El "apodo" se lo ha ganado por su forma esférica, pero también por la falta de un "buen sitio" al que poder dirigirse con fármacos, de la misma forma que, en la saga, la Estrella de la Muerte solo aguardaba un punto débil en su interior.

Esta proteína fue descubierta por el bioquímico español más internacional, Mariano Barbacid en 1982. Desde entonces, se la conoce como KRAS y es una de las proteínas que más frecuentemente muta en cáncer, especialmente en los casos más agresivos de cáncer de páncreas y de pulmón, por lo que durante mucho años se ha considerado "imposible de tratar".

Ahora, investigadores del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (España) y del Instituto Wellcome Sanger, cerca de Cambridge (Reino Unido), han identificado exhaustivamente los sitios de control alostérico que se encuentran en KRAS. Se trata de dianas muy buscadas para el desarrollo de fármacos, ya que ofrecen una mayor especificidad, reduciendo a su vez la probabilidad de efectos secundarios. Así, el estudio presenta el primer mapa de control completo de cualquier proteína y se publica en la prestigiosa revista Nature.

Solo dos fármacos para KRAS

Hasta el momento, la única estrategia eficaz para controlar KRAS ha sido atacar su sistema de comunicación alosteria. Se trata de señales moleculares que funcionan mediante un mecanismo de "cerradura y llave a control remoto". Para controlar una proteína, se necesita una llave (un compuesto químico o fármaco) que pueda abrir una cerradura (sitio activo). Las proteínas también pueden verse influidas por una cerradura secundaria (sitio alostérico) que se encuentra en otro lugar de su superficie. Cuando una molécula se une a un sitio alostérico, provoca un cambio en la forma de la proteína, lo que puede alterar su actividad o su capacidad para unirse a otras moléculas, por ejemplo cambiando la estructura interna de su cerradura principal.

Los fármacos dirigidos a sitios alostéricos suelen ser más seguros y eficaces que los dirigidos a sitios activos. Sin embargo, los sitios alostéricos son muy difíciles de encontrar. A pesar de cuatro décadas de investigación, decenas de miles de publicaciones científicas y más de trescientas estructuras de KRAS publicadas, sólo se han aprobado dos fármacos para uso clínico:  sotorasib- recientemente financiado en España para el tipo de cáncer de pulmón más agresivo- y adagrasib. Ambos actúan inhibiendo las distintas formas mutadas del gen KRAS G12C, y su mayor ventaja es que suponen una alternativa terapéutica a la quimioterapia con taxanos de hace más de medio siglo, pero con una mayor tasa de respuesta y menos efectos secundarios.

"Se tardó décadas en producir un fármaco eficaz contra KRAS, en parte porque carecíamos de herramientas para identificar los sitios alostéricos a escala, lo que significaba que estábamos buscando dianas terapéuticas en la oscuridad. En este estudio demostramos un nuevo enfoque que permite cartografiar sistemáticamente los sitios alostéricos de proteínas enteras. A efectos del descubrimiento de fármacos, es como encender las luces y dejar al descubierto las muchas formas en que podemos controlar una proteína", explica el André Faure, científico del Centro de Regulación Genómica y coautor del estudio.

El mejor escenario futuro será uno en el que, gracias a los resultados de esta investigación, puedan identificarse y desarrollarse inhibidores del gen KRAS más potentes e igual de seguros que los actuales frente a los tumores de los tipos más letales, como algunos de pulmón y de pancreas.