Desarrollan un nuevo CAR-T con resultados muy positivos en pacientes con linfoma de Hodgkin refractario

Los pacientes con linfoma de Hodgkin y otros linfomas CD30+ refractarios a los tratamientos o en recaída cuentan a día de hoy con muy pocas opciones terapéuticas. Si bien en otras neoplasias hematológicas, como en leucemias o linfomas de células B, las terapias con células CAR-T están dando resultados muy positivos, en este caso concreto están demostrando muchas limitaciones por la falta de persistencia de las células modificadas y la rápida recaída de los pacientes.

En este contexto, en el que además destaca el bajo número de ensayos clínicos que se están llevando a cabo en este ámbito, investigadores del Instituto de Investigación Sant Pau, en colaboración con el hospital del Sant Pau y el Instituto contra la Leucemia Josep Carreras, han desarrollado un nuevo tratamiento con células CAR-T dirigido a la proteína CD30 cuya eficacia y seguridad ha sido testada en un ensayo clínico de fase I con grandes resultados. Y es que esta nueva terapia HSP-CAR30 se probó en una decena de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico o linfoma de células T positivo para CD30 en recaída o refractario con una tasa de respuesta global del 100%, algo muy infrecuente en pacientes que se han sometido previamente a múltiples líneas de tratamiento.

Además, la mitad de los pacientes alcanzaron una remisión completa, por lo que la enfermedad despareció por completo en los estudios de imagen y los análisis clínicos, y de ellos, el 60% mantenía la remisión sin signos de recaída treinta y cuatro meses después, lo que, en palabras del doctor Briones, director del Grupo de Investigación en Hematología Oncológica y Trasplante del IR Sant Pau y director del Servicio de Hematología del Hospital de Sant Pau, "es crucial porque nos indica que la persistencia de las células CAR-T en el organismo tiene un impacto real y sostenido sobre la enfermedad".

Claves de la eficacia

Esa alta persistencia in vivo de las células CAR30+, que siguieron siendo detectables en el 60% de los participantes en el ensayo evaluables un año después, así como que en el pico de expansión de las mismas se observara un predominio de las células T de memoria central y de memoria de tipo steam, asociadas a la eficacia y durabilidad del tratamiento, es determinante para la eficacia de la terapia.

Para lograrlo, los investigadores tomaron las células T del paciente, que funcionan como un ejército especializado del sistema inmunitario, y las modificaron en laboratorio para reconocer y atacar células cancerosas específicas, como es habitual en este tipo de terapias, pero en este caso concreto, diseñaron el HSP-CAR30 para identificar la proteína CD30, presente en las células tumorales del linfoma de Hodgkin y otros linfomas CD30+ y que muy infrecuentemente se expresa en células sanas.

Además, para tratar de superar el principal reto de las terapias CAR-T, que reside en el hecho de que pese a demostrar una gran efectividad inicial, al tiempo estas células se agotan o pierden su capacidad de atacar el cáncer, los investigadores optimizaron la estructura del HSP-CAR30 dirigiéndolo a una región más estable de la proteína CD30, lo que impide que el tumor pueda evadir el ataque de las células CAR-T liberando fragmentos de CD30 en sangre.

Asimismo, éstos refinaron el proceso de fabricación para mejorar la calidad y persistencia de las células CAR-T modificadas mediante la implementación de una estrategia innovadora que combina interleucina-21 (IL-21), con IL-7 e IL-15, lo que favorece la expansión de las células T con características de memoria a largo plazo.

Tal y como explica la doctora Laura Escribà, investigadora sénior y directora de Control de Calidad de la Producción CART30, "el objetivo de esta optimización es lograr que las células CAR-T no solo sean efectivas al inicio, sino que permanezcan activas en el organismo durante mucho más tiempo" para que éstas "estén preparadas para actuar en caso de que el cáncer intente reaparecer".

Confirmar los buenos resultados

En cualquier caso, aún es necesario evaluar la eficacia de HSP-CAR30 en un número mayor de pacientes, pero si se confirman los resultados de este estudio, que es el primero sobre una CAR-T30 que finaliza con éxito, en estudios posteriores, este tratamiento podría suponer un cambio de paradigma en el tratamiento de los linfomas CD30+ refractarios, ya que daría esperanza a muchos pacientes que actualmente tienen pocas opciones terapéuticas viables", señala la doctora Ana Caballero, adjunta del Servicio de Hematología y co-investigadora del ensayo.

Por el momento, en la fase II del ensayo, en la que se ha logrado una remisión completa en el 55% de los participantes, ya se ha tratado con esta nueva estrategia a 32 pacientes y ésta previsto ampliar el estudio a 10 pacientes adicionales, lo que, como destaca Caballero, "reforzará la solidez de los resultados obtenidos para establecer una base más sólida para el desarrollo futuro de este tratamiento", el cual ha demostrado también ser seguro, puesto que los efectos adversos observados son leves y manejables.