Identifican el mecanismo que causa autismo cuando no hay mutación genética

En el 80% de los casos se desconoce la causa del trastorno del espectro autista (TEA) , es decir que no se encuentra ninguna mutación que pueda ser la responsable del mismo. Es lo que se conoce como autismo idiopático.

En este contexto, en 2018, se llevó a cabo una investigación, en la que participó el IRB, gracias a la cual se pudo encontrar una relación con alteraciones en la proteína CPEB4, pero entonces no se identificó el mecanismo que tiene lugar en las neuronas.

Al respecto, Raul Méndez, investigador del IRB, comenta que en aquel trabajo se vio que “sin haber mutaciones, se producía un fallo en un mecanismo que regula la expresión de muchas proteínas implicadas en autismo y este fallo venía determinado por la pérdida de ocho aminoácidos en la proteína CPEB4, que regula la síntesis de estas proteínas relacionadas con autismo”.

Es decir que entonces se observó que en personas con autismo idiopático, “la proteína CPEB4, que se expresa en todas las neuronas, no funciona adecuadamente”. “Ésta tiene el microexon neuronal, que son ocho aminoácidos extra que tiene la proteína en el cerebro y no en el resto de células del cuerpo, sin embargo, en el caso de las personas con autismo, éste se pierde y como consecuencia, la función normal de la proteína CPEB4, que es la de sintetizar un montón de proteínas de la función de la neurona, está alterada en el autismo y deja de regular estas proteínas de la función neuronal”.

En el marco de este trabajo, además se comprobó como en un ratón al que le faltaban estos aminoácidos se manifestaban las características que se consideran típicas de un modelo de autismo. Con estas evidencias, la investigación permitió concluir que “estos 8 aminoácidos son esenciales para la función normal de las neuronas y si faltan, se produce autismo”, tal y como apunta Méndez, quien al respecto apunta que “el trabajo no determinaba el porqué ese microexon tiene tanto impacto, puesto que una proteína tiene centenares de aminoácidos y solo ocho resultan tan trascendentes, y para empezar a desarrollar cualquier tipo de terapia o tratamiento, lo primero que hay que hacer es entender el porqué para luego intentar arreglarlo”.

Con esa idea, un grupo de investigadores biofísicos, liderados por Xavi Sabatella, y otro de biólogos celulares y moleculares con Méndez a la cabeza, todos ellos de IRB, pusieron en marcha una nueva investigación, cuyos resultados se acaban de publicar en la revista Nature.

Un abordaje novedoso

“Hemos encontrado varias cosas. Una de ellas es que esta proteína, la CPEB4, funciona como si fuera una gotita de aceite dentro del agua y en esa gotita de aceite es donde guarda todos esos RNA de la función neuronal”, explica Méndez para a continuación señalar que “cuando la neurona se estimula con un impulso, la gotita se ha de disolver para que puedan salir todos esos RNA y fabricar sus proteínas”.

“Sin embargo, cuando a la neurona le falta el microexon, esta gotita se vuelve sólida y ya no se puede disolver, con lo cual esos cientos de RNA que codifican para proteínas que necesitan la neurona para funcionar normalmente no se liberan y, por lo tanto, no se hacen estas proteínas, de manera que la neurona no funciona bien”, comenta el investigador, quien concluye que “es por eso que se manifiestan todos esos fenotipos del TEA”.

Es decir que la proteína CPEB4 tiene cientos de aminoácidos y solo 8 de ellos hacen que todo el mecanismo se rompa y que no solo esta proteína esté estropeada, sino que ésta además estropee a todos los vecinos. En definitiva. si bien no hay una mutación en un gen, en estos casos hay una regulación incorrecta de la expresión de cientos de genes.

El haber comprendido el mecanismo molecular por el cual puede desarrollarse el autismo en ausencia de mutaciones pone sobre la mesa la posibilidad de evitar la formación de las gotitas sólidas con una aproximación farmacológica.

En este sentido, la aproximación terapéutica que proponen los investigadores, que han presentado sus conclusiones en un briefing organizado por SMC, consistiría en forzar la disolución de las gotitas y restaurar así la función de la proteína añadiendo esos 8 aminoácidos.

Al respecto, Méndez pone de relieve que “esto abre una estrategia nueva o distinta que debería aliviar los síntomas del autismo”. “Esto es solo el principio porque lo hemos hecho solo con la proteína purificada y ahora hay que probarlo en neuronas, luego en ratones, después en humanos...pero en cualquier caso, es un concepto totalmente nuevo, una estrategia completamente distinta y novedosa de abordar el problema”, que, pese que hay que plantearlo con máxima prudencia, “podría conseguir una reversión total o parcial de los fenotipos de autismo.