Durante estos últimos meses se ha hablado largo y tendido sobre lo largo y complicado que suele ser el desarrollo de fármacos. Sin embargo, normalmente se alude a esas fases del ensayo clínico en las que, teniendo ya la molécula con la que se quiere experimentar y habiendo superado esta los estudios en ratones, empieza finalmente a probarse en humanos. Desde luego, estas fases finales son largas, pudiendo durar más de una década, pero no son las únicas. Ensayar un fármaco en humanos lleva tiempo y en condiciones ideales ha de llevar tiempo, porque es la mejor forma de controlar la aparición de posibles efectos secundarios, pero todos esos experimentos preclínicos, en cambio, sí que son susceptibles de un acortamiento radical.

Si pudiéramos reducir el tiempo empleado buscando la molécula precisa no solo conseguiríamos acortar la duración del desarrollo de fármacos, respondiendo con más urgencia a las necesidades de la población, sino que abarataríamos lo que cuesta producirlos, reduciendo su coste sin afectar al margen de beneficios de quien los ha descubierto. Inmersos en la pandemia que nos ha tocado vivir, es muy posible que no haga falta detallar hasta qué punto son determinantes este tipo de progresos. En cualquier caso, no se trata de una ensoñación o un deseo de Navidad, algo así ya es real gracias a la inteligencia artificial, y DeepMind, la empresa de Google acaba de anunciarlo.

Un problema de papiroflexia

Si alguna vez te has enfrentado a un libro de papiroflexia, sabrás que sus instrucciones son endemoniadamente confusas para un lego, y aun así son un juego de niños comparado con las que hay en el interior de nuestro cuerpo, en concreto las proteínas. Clasificamos las moléculas según su composición, su estructura, su función, y dentro de esos criterios hay algunas a la que llamamos proteínas. Su descomunal variedad y la incontable cantidad de funciones que pueden desempeñar en nuestras células las hace absolutamente indispensables para la vida. Es una proteína la que fija el oxígeno a nuestros glóbulos rojos para que respiremos, y es una proteína la que permite que el dichoso coronavirus aborde nuestras células.

Para entender eso de la papiroflexia debemos entender que las proteínas están compuestas a su vez de unos bloques de construcción más pequeños, otras moléculas llamadas aminoácidos de las cuales contamos con cerca de una veintena. En un primer momento estos aminoácidos se unen unos a otros formando una larga cadena de bloques de construcción, como las cuentas de un collar. Es lo que se conoce como estructura primaria, la secuencia de aminoácidos que forman una proteína. Sin embargo, esto no se queda aquí. Algunas partes de la cadena empiezan a interactuar entre sí y a establecer uniones llamados enlaces de hidrógeno. Esto hace que la cadena se retuerce formando espirales llamadas hélices alfa y que produzca láminas beta, que podríamos imaginarlas como tiras de papel corrugado, doblado en zigzag. La proteína se está plegando en su estructura secundaria y adquiriendo gracias a ella más y más funciones.

No obstante, hay un tercer paso en este trabajo de papiroflexia: la estructura terciaria. En ella, la cadena se dobla sobre sí misma adoptando formas complejísimas. Puede parecer un gurruño, pero no nos engañemos, no se ha enredado al azar, y ese es el problema. Su función depende de su estructura y, aunque sabemos que esa forma tridimensional que adquiere se debe directamente a cómo se ordenan las piezas que la componen (esos aminoácidos), no sabemos exactamente las reglas que siguen por ser complejísimas y tener una cantidad difícilmente abordable de interacciones entre sus “piezas”.

Otra opción sería tratar de adivinarlo por fuerza bruta, probando todas las combinaciones posibles. El problema es que, como estimó el biólogo molecular Cyrus Levinthal, una proteína estándar puede plegarse de tantas formas diferentes que, para ponerla en cifras haría falta escribir un uno seguido de ni más ni menos que trescientos ceros. Ni siquiera los ordenadores más potentes son capaces de probar todas estas combinaciones. Es más, no podrían enfrentarse a ellas ni siquiera teniendo todo el tiempo de aquí hasta que se “termine” el universo.

AlphaFold

Claro que existe otra forma y la empresa de Google DeepMind nos lo ha dejado claro en otras ocasiones. Su inteligencia artificial AlphaGo venció a los campeones mundiales de Go, un juego que, según los expertos, supera en complejidad al ajedrez. Más tarde, AlphaStar llevó la victoria a un ámbito donde ni siquiera se contemplaba: los videojuegos con Starcraft. Y esta misma semana, su nuevo proyecto, AlphaFold, ha demostrado un rendimiento que, según los datos publicados y a la espera del artículo científico detallado, parece tener una precisión comparable con los métodos más punteros para caracterizar proteínas.

Concretamente, estamos hablando de un nivel de precisión inferior al del diámetro de un átomo, el cual se mide comparando la estructura arrojada por la inteligencia artificial, con la ya obtenida a través de técnicas tradicionales.

Esto supone que, en lugar de tardar meses o años en analizar la estructura de una proteína, podremos conocerla en cuestión de días. Sabiendo su estructura es relativamente más sencillo intuir cómo se comporta y afinar la elección de las moléculas con las que experimentar en farmacología, pero hay más. Muchas enfermedades genéticas se deben a errores en el plegamiento de proteínas que, como consecuencia, dejan de realizar su función. De hecho, muchas enfermedades catalogadas como “raras” se deben a este tipo de problemas y la complejidad que supone analizar su mal plegamiento es una traba más para invertir fondos en su estudio, pero gracias a AlphaFold, si los datos se confirman con el artículo científico, el estudio de estas enfermedades podría recibir un espaldarazo que marque la diferencia.

Ya es muy tarde para que la vacuna de la COVID se beneficie de este avance (esperemos), pero posiblemente haga falta algo más que una medida preventiva. Un buen número de laboratorios siguen buscando un fármaco que ayude a controlar la infección cuando ya está establecida y a evitar sus peligrosas consecuencias sobre nuestro sistema inmunitario. Para ellos, la aplicación de una inteligencia artificial como la que AlphaFold propone sí sería determinante para acortar el tiempo de sus investigaciones. Sea como fuere, hemos de tener presente que incluso si AlphaFold no pudiera aplicarse a la pandemia de COVID, esta no será la última.

QUE NO TE LA CUELEN:

• Los resultados presentados por la empresa DeepMind son los obtenidos durante una competición que celebran anualmente desde hace años. Deberán ser presentados formalmente adjuntando todos los detalles sobre cómo han diseñado la inteligencia artificial en cuestión y puntualizando la metodología seguida para entrenarla y ponerla a prueba. Hasta entonces los resultados son prometedores, pero no concluyentes.
• Como última vuelta de tuerca, algunas proteínas están compuestas por varias cadenas distintas de aminoácidos, cada una con su estructura primaria, secundaria y terciaria, pero que se unen para formar entre sí lo que se conoce como la estructura cuaternaria.

REFERENCIAS (MLA):

• “Alphafold: A Solution To A 50-Year-Old Grand Challenge In Biology”. Deepmind, 2020.
• Nelson, David I. Lehninger Principles of Biochemistry. W H Freeman, 2020.
• Senior, Andrew W. et al. “Improved Protein Structure Prediction Using Potentials From Deep Learning”. Nature, vol 577, no. 7792, 2020, pp. 706-710. Springer Science And Business Media LLC, doi:10.1038/s41586-019-1923-7. Accessed 2 Dec 2020.