«Unas moléculas que se usan como suplementos endurecen la pared de la aorta»

1. ¿Qué son los aneurismas de la aorta?

Un aneurisma aórtico es una dilatación anormal y permanente de la aorta, que ocurre porque su pared se debilita y pierde elasticidad. Puede afectar a la aorta torácica (con un componente genético más marcado) o a la aorta abdominal. Podemos imaginarlo como un «globo» que se va hinchando: si crece demasiado, existe el riesgo de que rompa. En este caso, provoca una hemorragia interna que puede causar una muerte repentina.

2. ¿Por qué se producen?

En la aorta torácica suelen estar ligados a alteraciones genéticas como el síndrome de Marfan, y pueden aparecer en jóvenes. En cambio, en la aorta abdominal, que es donde son más frecuentes, influyen factores como la edad, la hipertensión, el colesterol elevado, el tabaquismo o el desgaste natural de las arterias. En ambos casos, la pared pierde elasticidad y resistencia, y se vuelve más frágil. Hoy no existen tratamientos farmacológicos eficaces para frenar o revertir el crecimiento de los aneurismas. Para evitar la ruptura de este y evitar la muerte prematura del paciente se usa una aproximación quirúrgica que tiene asociada alta mortalidad. Por este motivo estamos interesados en descubrir nuevas dianas farmacológicas.

3. ¿Cómo de frecuentes son?

La prevalencia del aneurisma aórtico torácico es relativamente baja, con estimaciones que varían entre 5 a 10 personas por cada 100.000 habitantes al año. En cambio, los aneurismas abdominales son más habituales en hombres mayores, ya que afectan a entre un 3,5 y un 4 % de los varones de más de 65 años en España.

4. ¿Dan síntomas?

No. Por eso muchos se detectan de forma casual en pruebas médicas. Solo cuando tienen un gran tamaño pueden causar dolor torácico, abdominal o lumbar, síntomas por compresión local.

5. ¿Quiénes deben someterse a un examen?

Por un lado, pacientes jóvenes diagnosticados genéticas que predisponen a aneurismas, o con familiares que ya los han tenido. En este caso debe de analizar el tamaño de la aorta regularmente para intervenir quirúrgicamente de manera preventiva para evitar su disección o ruptura. Por otro lado, en el caso de los aneurismas abdominales, las guías recomiendan cribado con ecografía abdominal a hombres entre 65 y 75 años con riesgo cardiovascular.

6. Han descubierto que un exceso de azúcares en la aorta debilita sus paredes y favorece la aparición de aneurismas. ¿Qué azúcares?

Nuestros estudios previos habían mostrado que, durante el desarrollo del aneurisma, las células de la aorta sufren un cambio metabólico muy drástico. En este nuevo trabajo, Antonio Rochano ha descubierto que esa alteración provoca una acumulación de proteínas glicosiladas dentro de las células y de proteoglicanos y glucosaminoglicanos en el exterior. Este fenómeno se ha comprobado tanto en muestras de pacientes como en modelos animales, tanto genéticos como espontáneos. No se trata de azúcares que provienen directamente de la dieta, sino de glicanos que produce la propia célula a través de la llamada vía de las hexosaminas, como la N-acetilglucosamina y la glucosamina. Curiosamente, estas moléculas se emplean como suplementos alimenticios en casos de artrosis, por su papel en la reparación del cartílago. Sin embargo, en la aorta su efecto es muy distinto: se acumulan en la pared, la endurecen y la vuelven más rígida y frágil.

7. ¿Por qué se debe?

En este trabajo hemos descubierto que una enzima clave de la vía de las hexosaminas, llamada GFPT2, que convierte la glucosa en estos azúcares, está aumentada tanto en los aneurismas de pacientes como en los de modelos animales –tanto de origen genético como espontáneo–, y es responsable de esa acumulación. Los glicanos retienen agua y hacen que la pared de la aorta se vuelva más rígida, como si el tejido se transformara en cartílago. Esa rigidez rompe las fibras elásticas de la arteria. Además, el exceso de proteínas modificadas con estos azúcares y quizá el estrés mecánico activa un mecanismo de estrés celular, conocido como respuesta integrada del estrés (ISR) y también descrito en cáncer, envejecimiento y en alzhéimer. Esta respuesta daña las células de la aorta, acelera la degeneración de su pared y favorece la formación del aneurisma.

8. Han frenado estos aneurismas en modelos ratón con fármacos. ¿Con qué fármacos?

En nuestros modelos animales, incluidos ratones con síndrome de Marfan, conseguimos bloquear esta vía con fármacos experimentales dirigidos contra GFPT2 contra la respuesta integrada del estrés. Con ello logramos revertir la degeneración de la media y frenar e incluso revertir la dilatación y daño aórtico. Estos fármacos aún no están aprobados para esta indicación clínica, pero demuestran que ambas rutas son dianas terapéuticas viables que podrían, en el futuro, evitar que muchos pacientes tengan que llegar a la cirugía.

9. La siguiente fase...

El gran reto es trasladar estos hallazgos a la práctica clínica, lo que implica identificar compuestos seguros y eficaces para los pacientes y, después, diseñar ensayos clínicos iniciales. Algunos de estos fármacos ya se están probando en humanos frente al cáncer o el alzhéimer, lo que indica que son relativamente seguros y allana el camino para poder iniciar ensayos en pacientes con aneurisma. De hecho, hemos dado el paso de patentar su uso clínico y el siguiente objetivo ahora es conseguir el apoyo de la industria farmacéutica para comenzar estudios en humanos.

10. ¿Qué supone este hallazgo?

Nuestro trabajo abre la puerta a desarrollar tratamientos farmacológicos capaces de frenar o incluso revertir la enfermedad, mejorando así tanto la esperanza de vida como la calidad de vida que tienen los pacientes.