Científicos españoles identifican un biomarcador que predice la resistencia a la quimioterapia en cáncer colorrectal

Según los últimos datos de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), alrededor de la mitad de todos los casos de cáncer se deben a causas prevenibles y, por tanto, son evitables. Aún así, la incidencia del cáncer es cada vez mayor. Para las próximas dos décadas se prevé un aumento del 47% en todo el mundo.

En España, el tumor de mayor prevalencia es el de colon y recto o cáncer colorrectal, que representa la segunda causa de muerte más frecuente. Se estima que este año se detectarán 42.800 nuevos casos en el país, por encima del cáncer de mama (35.001) y del de pulmón (31.282), según la estimación que realiza la Sociedad Española de Oncología en su informe anual. Diversas investigaciones internacionales han puesto el foco en un fenómeno que está siendo objeto de investigación por parte de los principales centros de referencia en el mundo: el aumento de la incidencia de este tumor en menores de 45-50 años. De hecho, los cálculos oficiales muestran que el cáncer colorrectal de aparición temprana (EOCRC)- que así se define el diagnosticado en personas menores de 50 años- se convertirá en la principal causa de muerte por cáncer en personas de 20 a 49 años en EE UU en 2030.

Aunque las causas no están aún definidas, si se sabe qué la alimentación, el tipo de dieta, el microbioma y la contaminación están en la base de este cambio de tendencia. La reducción de la edad de inicio influye también en el diagnóstico y el tratamiento de este tipo de tumor, que debe adaptarse cada vez más a las características de este nuevo grupo de población.

Los biomarcadores sanguíneos como predictores del cáncer son una de las líneas de investigación más esperanzadoras en la actualidad para la identificación de los tumores, al igual que la oncología molecular de precisión, que se centra en busca vías de señalización oncogénica y se dirige a las vulnerabilidades específicas de los tumores-.

En esta línea se enmarcan los resultados de un nuevo estudio, desarrollado por investigadores del Vall de Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall de Hebron en Barcelona, que han identificado un factor clave en la resistencia a la quimioterapia en el cáncer colorrectal. Concretamente, se trata del el factor "DPPA3", un gen que regular la adquisición de un ciclo celular lento por parte de las células tumorales de cáncer colorrectal y, por lo tanto, las hace resistentes al tratamiento. El trabajo, publicado en la revista Cell Report, ha permitido identificar el factor DPPA3 como biomarcador que predice quimioresistencia y recaída de los pacientes.

Estado "durmiente"

El efecto de la quimioterapia es atacar a las células tumorales que proliferan de forma descontrolada. Sin embargo, algunas de ellas son capaces de enlentecer su ciclo celular de manera que evitan la acción del tratamiento, sin que se produzca en ellas ninguna mutación específica que permita detectarlas. Además, son capaces de, una vez acabado el tratamiento- incluso años más tarde- recuperar la velocidad de proliferación provocando la progresión del tumor y la recaída del paciente. Este proceso se produce por efecto de un complejo proteico (denominado HIF 1), que incrementa la expresión de genes específicos en presencia de bajas concentraciones de oxígeno, permitiendo así sensibilizar estas células a la quimioterapia.

"La mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal adquieren resistencia a la quimioterapia de forma relativamente rápida y acaban sufriendo recaídas", explica Hector G. Palmer, jefe del Grupo de Células Madre y Cáncer del VHIO, cuyo estudio es el resultado de los trabajos de tesis de las investigadoras Estefanía Cuesta y Cándida Salvans. "Estudiamos la sobreexpresión de DPPA3 en muestras de tumores primarios y metástasis de pacientes con cáncer colorrectal, y observamos que los pacientes que tenían niveles altos de DPPA3 recaen más a menudo que los que no, por lo tanto, es un factor capaz de predecir la recaída no por mutaciones genéticas sino por plasticidad celular", afirma Cuesta, primera autora del estudio junto a Salvans, según informa Ep.

Además, añade, "aquellos pacientes que expresaban altos niveles de DPPA3 en el tumor primario dejaron de expresarlo en la metástasis. Esto sugiere que DPPA3 se desactiva en algún momento durante la progresión de la enfermedad para permitir a las células metastásicas que han resistido a la quimioterapia volver a proliferar".

Controlar las recaídas

Los investigadores plantearon dos posibles estrategias para controlar las recaídas. Por un lado "si durante el tratamiento con quimioterapia somos capaces de bloquear este factor y evitar que las células adopten el estado durmiente, seguirán siendo sensibles a la quimioterapia, por lo que será más efectiva". "La otra estrategia sería mantener la sobreexpresión de DPPA3 una vez acabado el tratamiento para evitar que recuperen el ciclo de proliferación y se mantengan latentes, evitando la recaída" añade.

Sin embargo, según modelos computacionales, debido a su estructura desordenada, actualmente no es viable diseñar un fármaco que se una e inhiba el factor DPPA3. "Por ese motivo decidimos estudiar las vulnerabilidades de las células que expresan este factor para tratar de bloquearlo de forma indirecta", destacó Palmer.

Dado que actualmente los inhibidores de HIF1 son todavía muy tóxicos, el siguiente paso del equipo de investigadores será "utilizar estos modelos celulares para descubrir otras formas de romper este círculo vicioso entre DPPA3 y HIF1 que permitan sensibilizar estas células a la quimioterapia", explicó Puig.