La fórmula española para la enfermedad de Menkes

La enfermedad de Menkes es una de las muchas incluidas dentro del epígrafe de «raras» o «poco frecuentes». Se trata de una patología genética neurodegenerativa y potencialmente mortal que afecta al metabolismo del cobre, provocando un déficit de este en tejidos clave como el sistema nervioso central. Esta alteración da lugar a un deterioro psicomotor progresivo e irreversible que, en la mayoría de los casos, conduce al fallecimiento de los pacientes durante los primeros años de vida.

«Causada por mutaciones en el gen ATP7A, responsable del transporte intracelular y sistémico de este metal esencial, el defecto genera un déficit grave de cobre en tejidos dependientes, particularmente en el sistema nervioso central. Clínicamente, los bebés presentan en los primeros meses hipotonía generalizada, dificultades en la alimentación, retraso en el desarrollo psicomotor y crisis epilépticas. Existen signos característicos como el cabello ensortijado, quebradizo y despigmentado y rasgos faciales peculiares», explica Juan José Ortiz de Urbina, jefe del Servicio de Farmacia Hospitalaria del Complejo Asistencial Universitario de León (Caule).

Como muchas de esta enfermedades raras, hasta ahora carecía de un tratamiento farmacológico eficaz. Y hablamos en pasado porque a raíz del diagnóstico simultáneo de varios pacientes pediátricos, el equipo del Caule, liderado por el Dr. Ortiz de Urbina –con la intervención clave del farmacéutico de su equipo Rubén Varela, doctor en I+D de medicamentos–, ha desarrollado una solución pionera capaz de transportar el cobre de forma más eficiente a los diferentes órganos afectados ofreciendo, por primera vez, una alternativa terapéutica con impacto clínico real.

La iniciativa partió de esa necesidad clínica de encontrar un vehículo más eficaz que permitiera que el cobre alcanzara las células y, en particular, las neuronas. «La literatura científica había descrito pequeñas moléculas capaces de transportar cobre hasta la mitocondria. A partir de esta base, el equipo desarrolló una formulación hospitalaria innovadora, combinando el principio activo con un vehículo adecuado en una presentación estéril subcutánea», explica Varela, responsable del diseño galénico, optimización y elaboración de la formulación magistral.

Hasta la fecha, la única opción disponible había sido la administración subcutánea de histidinato de cobre, que puede mejorar ligeramente la supervivencia si se administra en fases muy precoces. «Sin embargo, su limitación principal es la incapacidad para lograr concentraciones adecuadas de cobre en el sistema nervioso central debido sus características, haciendo que su paso a través de la barrera hematoencefálica sea mínimo. Por ello, aunque algunos pacientes tratados precozmente experimentaban beneficios parciales, el impacto sobre la función neurológica y la calidad de vida era muy limitado», apunta Ortiz de Urbina.

"El nuevo sistema actúa como un transportador que facilita la entrada del metal en las células y su distribución"

La diferencia clave de este nuevo abordaje, señala Varela, no es añadir más cobre, sino en seleccionar el vector adecuado que lo transporte. «Mientras las formulaciones previas se basaban en sales de cobre simples, este sistema actúa como un transportador que facilita la entrada del metal en las células y su distribución intracelular. Desde el punto de vista galénico, se optimizó la formulación y las condiciones de preparación para garantizar su adecuada administración». Esta mejora se traduce en que los pacientes tratados con la nueva formulación «muestran una evolución muy favorable respecto al curso natural de la enfermedad: mayor interacción con el entorno, mejor respuesta a estímulos, reducción de complicaciones graves y, en algunos casos, progresos motores o cognitivos que no se observaban con el tratamiento convencional. Esta terapia logra un impacto funcional en el neurodesarrollo, siempre condicionado por la edad de inicio y el estado basal del paciente», continúa.

Es decir, los resultados iniciales son muy prometedores y, pese a que todavía no se pueden dar cifras exactas de supervivencia o desarrollo en cohortes amplias, según el jefe de Servicio de Farmacia del Caule, «algunos niños han superado ya los tres años, lo que supone un hito frente al curso natural de la enfermedad».

En España no existe un registro específico, por lo que los casos conocidos se contabilizan en unidades anuales muy bajas, lo que explica la ausencia de ensayos clínicos convencionales y la necesidad de estrategias basadas en redes internacionales de colaboración. En Europa se estima que afecta a 1 por cada 300.000 recién nacidos varones, aunque la cifra puede variar según la población y el grado de subdiagnóstico.

Proyecto altruista

Como consecuencia de esta innovación, lideran un ambicioso proyecto de alcance internacional centrado en el desarrollo y la optimización de una formulación magistral inédita para el tratamiento de Menkes.

«La filosofía del proyecto ha sido desde el inicio la colaboración abierta y la prioridad ha sido facilitar el acceso clínico responsable. El equipo ha compartido documentación técnica y protocolos de uso con hospitales de diferentes países, además de formar parte de un comité internacional (CopperLess Committee) para coordinar el asesoramiento y seguimiento de los pacientes diagnosticados», cuentan. Es decir, este descubrimiento se va a ceder de forma altruista, y más de 15 países han solicitado acceso a la formulación. «Por un lado, se están compartiendo los protocolos de tratamiento, de control de calidad y planes de seguimiento con los centros hospitalarios de referencia en el extranjero, bajo la coordinación del CopperLess Committee. Por otro, dando asesoramiento para que la formulación pueda reproducirse bajo condiciones controladas, evitando desviaciones en calidad o seguridad. Esto permite un despliegue ordenado y con carácter colaborativo y centrado en la accesibilidad del paciente», concluye Varela.