Paso de gigante en la creación de un ovario 'artificial' para restaurar la fertilidad en mujeres

Un equipo de investigadores ha dado el siguiente paso en medicina para la creación de los primeros ovarios artificiales para, en un futuro, trasplantarlos al cuerpo de las mujeres cisgénero. El avance es fruto de la publicación de un nuevo "atlas" del ovario humano, que proporciona información que podría conducir a tratamientos que restablezcan la producción de hormonas ováricas y la capacidad de tener hijos biológicamente relacionados, según un nuevo estudio llevado a cabo por bioingenieros de la Universidad de Michigan (Estados Unidos).

Esta comprensión más profunda del ovario significa que los investigadores podrían crear ovarios artificiales en el laboratorio utilizando tejidos ováricos almacenados y congelados antes de la exposición a tratamientos médicos tóxicos como la quimioterapia y la radiación por parte de las pacientes. El objetivo principal del estudio es devolver la fertilidad a las mujeres sometidas a un tratamiento para el cáncer.

En la actualidad, los cirujanos pueden implantar tejido ovárico 'criopreservado' previamente para restaurar temporalmente la producción de hormonas y óvulos. Sin embargo, esto no funciona por mucho tiempo, ya que muy pocos folículos (las estructuras que producen hormonas y transportan óvulos) sobreviven a la reimplantación.

¿Qué es un ovario artificial?

El origen de esta historia comienza en 2017, cuando a través de un artículo en la revista científica Nature se hizo público que unos científicos habían logrado implantar ovarios artificiales en roedores hembra. No solo eso: luego, fueron capaces de ovular, las ratonas se quedaron embarazadas y dieron luz a las crías, que además pudieron alimentar con su propia leche materna.

Un avance inaudito, que los medios de comunicación estadounidenses bautizaron en su momento como el 'Santo Grial de la bioingeniería'. Esto supone un hito en la creación de órganos sexuales artificiales y, a pesar de que esta revolucionaria tecnología de momento solo se ha probado en ratones, se espera lograr una técnica similar para los seres humanos. El nuevo estudio encarrila este camino.

La nueva investigación o el nuevo atlas revela qué factores que permiten que un folículo madure, ya que la mayoría de los folículos se marchitan sin liberar hormonas ni un óvulo. Utilizando nuevas herramientas que pueden identificar qué genes se expresan a nivel unicelular dentro de un tejido, el equipo pudo localizar los folículos ováricos que transportan los precursores inmaduros de los óvulos, conocidos como ovocitos.

«Ahora que sabemos qué genes se expresan en los ovocitos, podemos probar si modificar estos genes podría dar como resultado la creación de un folículo funcional. Esto puede usarse para crear un ovario artificial que, prospectivamente, podría trasplantarse nuevamente al cuerpo», explica Ariella Shikanov, profesor asociado de ingeniería biomédica de la Universidad de Michigan y autor correspondiente del nuevo estudio publicado en Science Advances.

La mayoría de los folículos, llamados folículos primordiales, permanecen latentes y están ubicados en la capa externa del ovario, llamada corteza. La preservación del tejido ovárico es otra técnica en la que se extirpa quirúrgicamente la corteza ovárica, y luego se busca en el laboratorio la parte del tejido que no tiene células malignas y que presenta una buena concentración de folículos primordiales.

Una pequeña porción de estos folículos se activa periódicamente y migra al ovario, a una región conocida como grupo de crecimiento. Sólo unos pocos de esos folículos en crecimiento producen óvulos maduros que se liberan en las trompas de Falopio.

Con la capacidad de guiar o 'estimular' el desarrollo del folículo y ajustar el entorno ovárico, el equipo cree que el tejido ovárico diseñado podría funcionar durante mucho más tiempo que el tejido implantado no modificado. Esto significa que las pacientes tendrían una ventana de fertilidad más larga, así como un período más prolongado en el que sus cuerpos producen hormonas que ayudan a regular el ciclo menstrual y respaldan la salud muscular, esquelética, sexual y cardiovascular.

«No estamos hablando de utilizar una madre sustituta o inseminación artificial», expone Jun Z. Li, presidente asociado del Departamento de Medicina Computacional y Bioinformática de la Universidad de Míchigan (UM) y coautor correspondiente del estudio. «La magia en la que estamos trabajando es poder hacer que una célula inmadura madure, pero sin saber qué moléculas impulsan ese proceso; estamos ciegos».

Para resarcir esta 'ceguera' los científicos perfilaron más de 18.000 genes en 257 regiones de los ovarios de dos donantes premenopáusicas. Después, el equipo utilizó una tecnología relativamente nueva, llamada transcriptómica espacial, para rastrear toda la actividad genética (y dónde ocurre) en muestras de tejido. De alguna manera, se basa en leer hebras de ARN, que son como 'moldes' de la hebra de ADN, por lo que revelan qué genes se están leyendo.

Los bioingenieros secuenciaron el ARN para 21.198 células de tres donantes adicionales (5 mujeres en total) y, finalmente, identificaron 4 tipos de células principales y 4 subtipos de células inmunitarias. Su descubrimiento amplió el conocimiento de genes específicos de ovocitos y qué moléculas impulsan el desarrollo de los folículos.

«Esta fue la primera vez que pudimos apuntar a los folículos y ovocitos ováricos y realizar un análisis de transcripción, que nos permite ver qué genes están activos», añade Shikanov. «La mayoría de los folículos ováricos, que ya están presentes al nacer, nunca entran en el grupo de crecimiento y eventualmente se autodestruyen. Estos nuevos datos nos permiten comenzar a comprender qué hace que un óvulo sea bueno: qué determina qué folículo crecerá y ovulará para ser fecundado y convertirse en un bebé», concluye.

El trabajo de la UM es parte del proyecto Human Cell Atlas, que busca crear «mapas de todas las diferentes células, sus características moleculares y dónde están ubicadas, para comprender cómo funciona el cuerpo humano y qué falla en las enfermedades». Este atlas espacial y unicelular del ovario servirá como recurso, no solo para el futuro de la fertilidad a través de la creación de ovarios artificiales, sino también para próximos estudios de células raras y estados patológicos en el ovario.

El cáncer de ovario es una enfermedad que puede afectar a cualquier mujer a lo largo de su vida. Aunque la mayoría de los casos ocurren en mujeres mayores de 50 años, más de un 10% de los casos se presentan en mujeres menores de 45 años, muchas de ellas en edad fértil. Desafortunadamente, el tratamiento (quimioterapia o cirugía) puede dañar los ovarios y resultar en la pérdida de la fertilidad. Por esta razón, la preservación de tejido ovárico debe ser considerada desde el inicio del tratamiento.