ELA: una molécula para combatir la muerte de la motoneurona

Marco vivió su vida con pasión. Lejos de rendirse, demostró que se podía bailar un tango y lucir la más amplia de las sonrisas a través de la mirada incluso cuando su cuerpo se empeñaba en cabalgar hacia la autodestrucción y su mente batallaba a diario contra aquellas ideas derrotistas que le brotaban por la inminente progresión de una enfermedad que ya le impedía comunicarse y que pronto le impediría moverse, acariciar o secarse las lágrimas. Murió con un último deseo: que la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) dejara de ser una sentencia de muerte para todo aquel que la padeciera.

La ciencia está cada vez más cerca de cumplir su deseo, un anhelo que comparten más personas en el mundo. Y no solo pacientes. También sus familiares y amigos. Y es que, esta enfermedad es como una bomba atómica que afecta tanto a aquellos que la padecen como a quienes la viven de cerca.

3.800 diagnosticados

Solo en España se calcula que hay cerca de 3.800 personas diagnosticadas. Cada año se diagnostican 900 nuevos casos –3 personas al día–, pero al mismo tiempo, fallecen anualmente 900 personas por esta enfermedad. Según la Sociedad Española de Neurología (SEN), alrededor de 700 personas comenzarán a desarrollar los primeros síntomas de esta enfermedad cada año.

Es decir, la patología tiene una incidencia estimada de uno a dos nuevos casos por cada 100.000 habitantes al año. Estos pacientes suelen tener una esperanza media de vida de dos a cinco años desde su diagnóstico. A lo largo de ese tiempo, padecen una degeneración de las motoneuronas que provoca la atrofia progresiva de los músculos del cuerpo hasta alcanzar una parálisis total. Mientras, la mente se mantiene intacta.

Principio activo riluzol

Los enfermos de ELA y sus familiares disponen de muy pocas herramientas para frenar la enfermedad. En Europa, por ejemplo, solo se ha aprobado el principio activo riluzol. Este ha conseguido aumentar la supervivencia de los pacientes entre tres y seis meses.

Sin embargo, este «invencible» enemigo empieza a perder terreno frente al avance de la ciencia. Su talón de Aquiles se llama TDP-43 y es una proteína que suele estar en el núcleo celular cumpliendo unas funciones muy importantes en la transcripción del ADN y la regulación del ARN mensajero.

En patología, la proteína sale a citoplasma perdiendo su función fisiológica en el núcleo y experimenta modificaciones que le hacen perder solubilidad y formar agregados. «Estos cambios le impiden volver al núcleo y ejercer su función fisiológica. Esto, unido al hecho de que estos agregados podrían resultar tóxicos, podría estar influyendo en la muerte de la motoneurona, es decir, el tipo de células del sistema nervioso que se encuentran en el cerebro y en la médula espinal, y que son las encargadas de producir los estímulos que contraen los músculos de todo el organismo», explica Ana Martínez, profesora de investigación y jefe de grupo de Química Médica y Biológica Traslacional del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB Margarita Salas) del Centro Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

Prevenir la muerte

Un gran avance que se ha dado en el ámbito de la investigación en ELA es el descubrimiento de que heterogeneidad de los pacientes. «Son muy diversos: tienen distintos componentes genéticos o esporádicos; por lo que debería de hacerse una medicina personalizada, es decir, saber qué es lo que tiene mal el paciente para poderle poner el tratamiento adecuado», apunta la profesora. Sin embargo, el gran hito se alcanzó en 2006.

«Desde que en el año 2006 se identificó que la proteína TDP-43 estaba presente en el citoplasma del 97% de las personas con ELA, ha habido un giro en la investigación», comenta Ana Martínez. Los investigadores centran sus esfuerzos en modular esta proteinopatía.

«Tenemos más modelos celulares y animales que, aunque no están validados, comienzan a sentar las bases en la búsqueda de nuevos fármacos. Se han descubierto ya pequeñas moléculas que, de alguna manera, modifican la patología de la TDP-43 y, algunas de ellas, que parecen disminuir los agregados de esta proteína, se han llevado a los ensayos clínicos. Sin embargo, tendrían que validarse en la clínica demostrando su eficacia», apunta con suma prudencia la profesora.

Junto a su equipo de cerca de 20 investigadores, Martínez ha desarrollado una molécula que no solo disminuye las modificaciones postraslacionales de la proteína TDP-43. Además, recupera su funcionalidad fisiológica (función nuclear, función de transcripción de distintos genes o función reguladora). «Esto, en el modelo animal, se traduce en una protección de las motoneuronas; en concreto, las de la médula espinal», afirma la doctora.

La Oficina Española de Patentes y Marcas (OEPM) le ha otorgado recientemente el premio a la mejor invención patentada. «Es un inhibidor de una quinasa, en concreto, de la quinasa de ciclo celular 7 (CDC7). En este caso, evitan la alteración de la proteína TDP-43, con lo cual, puede volver al núcleo y recuperar su función volviendo a tener la célula sana.

En el modelo animal hemos visto que protege a la motoneurona de la muerte, por lo que se propone como posible candidata a fármacos modificadores de la degeneración de la ELA. Lo que esperaríamos, cuando llegara a clínica esta molécula, es que a los pacientes se le frenara esta degeneración o que fuera muchísimo más lenta», indica.

Objetivo: bloquear CDC7

En definitiva, el compuesto patentado por cinco inventores del CSIC penetra en el sistema nervioso central y llega al cerebro y a la médula espinal con el objetivo de bloquear CDC7. Cuando esto sucede, se evita la neurodegeneración.

A nivel de laboratorio, el estudio ha completado la mayoría de las fases demostrando eficacia; sin embargo, ahora hay que cruzar el conocido como «valle de la muerte» y probar que la molécula es adecuada desde el punto de vista químico, farmacológico y toxicológico. «Necesitaríamos llevarla a la clínica; para ello, tenemos que cruzar este valle de la muerte en el que debemos desarrollar el principio activo (fabricarlo en cantidades y en calidad de buenas prácticas de fabricación), validar una forma farmacéutica que pueda ser llevada a una fase I de voluntarios sanos en el inicio de la fase clínica y, lo que es también muy importante y relevante, demostrar que el fármaco no va a ser tóxico para el ser humano», apostilla.

Para ello, los investigadores solicitan la colaboración no solo de grupos de investigación académicos; también de centros de investigación, de la industria biotecnológica o farmacéutica y, en última instancia, de la autoridad regulatoria del medicamento.

Esto significa que, si no surgieran demasiados imprevistos, su compuesto podría convertirse de aquí a 12 o 15 años en un verdadero fármaco efectivo contra la ELA.